Венклекста (табл. п. плен. о. 50 мг № 7) ЭббВи Дойчланд ГмбХ и Ко.КГ Германия в аптеках города Кушвы

 

 

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
таблетки, покрытые пленочной оболочкой	100 мг	3 года	При температуре не выше 30 град.
		1 шт. - блистеры (7 шт.) - пачки картонные (7 шт.) - In-Bulk 1 шт. - блистеры (7 шт.) - пачки картонные (7 шт.) - По рецепту 2 шт. - блистеры (7 шт.) - пачки картонные (14 шт.) - In-Bulk 2 шт. - блистеры (7 шт.) - пачки картонные (14 шт.) - По рецепту 4 шт. - блистеры (7 шт.) - пачки картонные (4 шт.) - пачки картонные (112 шт.) - In-Bulk 4 шт. - блистеры (7 шт.) - пачки картонные (4 шт.) - пачки картонные (112 шт.) - По рецепту
таблетки, покрытые пленочной оболочкой	10 мг	2 года	При температуре не выше 30 град.
		2 шт. - блистеры (7 шт.) - пачки картонные (14 шт.) - In-Bulk 2 шт. - блистеры (7 шт.) - пачки картонные (14 шт.) - По рецепту
таблетки, покрытые пленочной оболочкой	50 мг	2 года	При температуре не выше 30 град.
		1 шт. - блистеры (7 шт.) - пачки картонные (7 шт.) - In-Bulk 1 шт. - блистеры (7 шт.) - пачки картонные (7 шт.) - По рецепту

 

 

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Выпускающий контроль качества	Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Уфимский витаминный завод" (ОАО "Фармстандарт-УфаВИТА")	450077, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28	Россия
2	Выпускающий контроль качества	ЭббВи Дойчланд ГмбХ и Ко.КГ	Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany	Германия
3	Производитель (готовой ЛФ)	ЭббВи Айрлэнд НЛ Б.В.	Manorhamilton Road, Sligo, Ireland	Ирландия
4	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	ЭббВи Дойчланд ГмбХ и Ко.КГ	Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany	Германия
5	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Уфимский витаминный завод" (ОАО "Фармстандарт-УфаВИТА")	450077, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28	Россия
6	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	ЭббВи Дойчланд ГмбХ и Ко.КГ	Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany	Германия

 

Фармако-терапевтическая группа
противоопухолевое средство

 

 

Код АТХ	АТХ
L01XX52	Венетоклакс

 

Венклекста (Venclexta)

Действующее вещество:Венетоклакс

Лекарственная форма:  таблетки, покрытые пленочной оболочкой

 

 

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

 

10 мг

 

Действующее вещество: венетоклакс 10,0 мг;

 

вспомогательные вещества: коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие Опадрай II желтый (Opadry® II Yellow): поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, оксид железа желтый Е172).

 

50 мг

 

Действующее вещество: венетоклакс 50,0 мг;

 

вспомогательные вещества: коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие Опадрай II бежевый (Opadry® II Beige): поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, оксид железа желтый Е172, оксид железа красный, оксид железа черный.

 

100 мг

 

Действующее вещество: венетоклакс 100,0 мг;

 

вспомогательные вещества: коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие Опадрай II желтый (Opadry® II Yellow): поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, оксид железа желтый Е172.

Описание:

 

10 мг

 

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета с гравировкой "V" на одной стороне и "10" на другой стороне.

 

50 мг

 

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-коричневого цвета с гравировкой "V" на одной стороне и "50" на другой стороне.

 

100 мг

 

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета с гравировкой "V " на одной стороне и "100" на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа:Противоопухолевые средства

АТХ:  

 

L.01.X   Другие противоопухолевые препараты

Фармакодинамика:

 

Механизм действия

 

Венетоклакс - это мощный селективный ингибитор антиапоптозного белка В-клеточной лимфомы (BCL-2). Было показано, что повышенная экспрессия BCL-2 наблюдается в клетках пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ), где BCL-2 опосредует выживаемость опухолевых клеток, и связана с резистентностью к химиотерапии. Венетоклакс связывается непосредственно с бороздкой связывания ВН3 белков BCL-2, замещая проапоптозные белки наподобие BIM, содержащие ВН3-мотив, и запускает процесс повышенной проницаемости внешней митохондриальной мембраны (МОМР), активации каспаз и запрограммированной смерти клеток. В ходе доклинических исследований было установлено, что венетоклакс оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки с повышенной экспрессией BCL-2.

 

Фармакодинамическое действие

 

Электрофизиология сердца

 

Влияние повторных доз препарата Венклекста до 1200 мг один раз в сутки на интервал QTc оценили в ходе открытого, неконтролируемого исследования с участием 176 пациентов. Было установлено, что препарат Венклекста не оказывает влияния на интервал QTc и что экспозиция венетоклакса не связана с изменением интервала QTc.

Фармакокинетика:

 

Всасывание

 

После многократного приема внутрь максимальная концентрация венетоклакса в плазме крови достигалась через 5-8 часов после приема препарата. При достижении постоянной концентрации наблюдалось дозозависимое повышение значений AUC (площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время") венетоклакса в диапазоне доз 150-800 мг. При приеме препарата в дозе 400 мг в сутки вместе с пищей с низким содержанием жиров среднее значение (± стандартное отклонение) Сmах венетоклакса в постоянной концентрации составило 2,1 ± 1,1 мкг/мл, а значение AUC24 составило 32,8 ± 16,9 мкг"ч/мл.

 

Влияние приема пищи

 

По сравнению с приемом препарата натощак прием препарата вместе с пищей с низким содержанием жиров увеличивал экспозицию венетоклакса примерно в 3,4 раза, а прием препарата вместе с пищей с высоким содержанием жиров приводил к снижению экспозиции примерно в 5,1-5,3 раза. Рекомендовано принимать венетоклакс во время еды (см. раздел Способ применения и дозы).

 

Распределение

 

Венетоклакс интенсивно связывается с белком плазмы человеческой крови; и в диапазоне концентраций 1-30 мкмоль (0,87-26 мкг/мл) несвязанная фракция не превышает 0,01 %. Среднее отношение концентрации препарата в крови и плазме крови составило 0,57. Популяционная оценка кажущегося объема распределения (Vdss/F) венетоклакса варьировала в диапазоне 261 - 312 л у пациентов.

 

Биотрансформация

 

В ходе исследований в условиях in vitro было установлено, что венетоклакс метаболизируется, преимущественно, под действием фермента Р450 CYP3A4. М27 был идентифицирован как основной метаболит препарата в плазме крови, ингибирующее действие которого на BCL-2, по меньшей мере, в 58 раз ниже такового, чем у венетоклакса в условиях in vitro.

 

Исследования взаимодействия в условиях in vitro

 

Одновременное применение с субстратами CYP и UGT

 

Результаты исследований в условиях in vitro указывают на то, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не ингибирует и не индуцирует секрецию CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. В условиях in vitro венетоклакс незначительно ингибирует секрецию CYP2C8, CYP2C9 и UGT1A1, однако предполагается, что препарат не вызывает клинически значимого ингибирования этих ферментов. Венетоклакс не ингибирует секрецию UGT1A4, UGT1A6, UGT1А9 и UGT2B7.

 

Одновременное применение с субстратами/ингибиторами транспортеров

 

Венетоклакс является субстратом P-gp и BCRP, а также ингибитором P-gp и BCRP и слабым ингибитором ОАТР1В1 (белок-транспортер органических анионов) в условиях in vitro (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Предполагается, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не ингибирует ОАТР1ВЗ, ОСТ1 (транспортер органических катионов), ОСТ2, ОАТ1, ОАТЗ и белки-переносчики: МАТЕ1 и МАТЕ2К.

 

Выведение

 

В исследованной популяции пациентов конечный период полувыведения венетоклакса составлял примерно 26 часов. Было установлено, что венетоклакс накапливается в организме в минимальных количествах, при этом коэффициент накопления варьирует в диапазоне 1,30-1,44. После однократного приема внутрь 200 мг меченного радиоактивным изотопом [14С] венетоклакса здоровыми добровольцами более 99,9 % дозы было восстановлено в кале, и менее 0,1 % дозы выводилось из организма почками в течение 9 дней. Доля неизмененного венетоклакса составляла 20,8 % от введенной дозы меченного радиоактивным изотопом препарата, выведенного через кишечник. Фармакокинетические показатели венетоклакса не меняются со временем.

 

Особые группы пациентов

 

Пациенты с нарушением функции почек

 

На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики, включавшего данные по 238 пациентам с легким нарушением функции почек (КК (клиренс креатинина) ≥60 и <90 мл/мин), 92 пациентам с умеренными нарушениями функции почек (КК ≥30 и <60 мл/мин) и220 пациентам с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин), было установлено, что воздействие венетоклакса у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек аналогично таковому у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакокинетику венетоклакса не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) или пациентов на диализе (см. раздел Способ применения и дозы).

 

Нарушение функции печени

 

На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики, включавшего данные по 88 пациентам с легким нарушением функции печени, 10 пациентов с умеренным нарушением функции печени и 453 пациентов с нормальной функцией печени, было установлено, что значения экспозиции венетоклакса у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Легкое нарушение функции печени определяли как нормальный уровень общего билирубина и уровень аспартаттрансаминазы (ACT) выше верхней границы нормы (ВГН) или уровень общего билирубина в 1,0-1,5 раза выше ВГН; умеренное нарушение функции печении - как уровень общего билирубина в 1,5-3,0 раза выше ВГН, а тяжелое нарушение функции печени - как уровень общего билирубина в 3,0 раза выше ВГН. Фармакокинетику венетоклакса не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел Способ применения и дозы).

 

Влияние возраста, пола и массы тела

 

На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики было установлено, что возраст, пол и масса тела не оказывают влияния на скорость клиренса венетоклакса.

Показания:

 

Препарат Венклекста показан в качестве монотерапии для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) с 17р-делецией или ТР53-мутацией у взрослых пациентов, которым лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора не подходит или не показало ожидаемого результата.

 

Препарат Венклекста показан в качестве монотерапии для лечения ХЛЛ без 17р-делеции или ТР53-мутации у взрослых пациентов, не ответивших на химиоиммунотерапию и лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора.

 

 

- Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

 

- Одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A в начале лечения и фазе титрования дозы (см. разделы Способ применения и дозы и Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

 

- Одновременное применение препаратов, в состав которых входит экстракт зверобоя (см. разделы Особые указания и Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

 

- Тяжелые нарушения функции печени.

 

- Детский возраст до 18 лет.

 

 

Совместное применение венетоклакса с субстратами P-gp (Р-гликопротеин) или BCRP (белок резистентности рака молочной железы) с узким терапевтическим индексом.

 

 

Женщины детородного возраста /методы контрацепции у женщин

 

Женщинам следует избегать наступления беременности в период лечения препаратом Венклекста и, по меньшей мере, в течение 30 дней после его завершения. Следовательно, женщины, способные к деторождению, должны применять высокоэффективные средства контрацепции в период применения венетоклакса и в течение 30 дней после прекращения терапии. На данный момент не известно, способен ли венетоклакс снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

 

Беременность

 

На основании результатов исследований эмбриофетотоксичности у животных было установлено, что венетоклакс может нанести вред плоду при его применении во время беременности.

 

На данный момент нет надлежащих и должным образом контролируемых исследований применения венетоклакса во время беременности. В ходе исследований токсичности на животных было установлено, что венетоклакс обладает токсическим воздействием на репродуктивную функцию. Венетоклакс не рекомендуется применять во время беременности и назначать женщинам, способным к деторождению, которые не применяют высокоэффективные методы контрацепции.

 

Период грудного вскармливания

 

Неизвестно, выделяется ли венетоклакс или его метаболиты в грудное молоко.

 

Нельзя исключать риска для ребенка, который находится на грудном вскармливании.

 

В период лечения препаратом Венклекста грудное вскармливание должно быть прекращено.

 

Фертильность

 

Исследования влияния венетоклакса на фертильность у человека не проводились. На основании результатов исследования токсического воздействия на гонады у собак было установлено, что при клинически значимых величинах экспозиции лечение препаратом Венклекста может оказывать неблагоприятное влияние на фертильность лабораторных животных мужского пола. Перед началом лечения у некоторых пациентов мужского пола можно рассмотреть возможность консультации по поводу сдачи спермы на хранение.

Способ применения и дозы:

 

Лечение венетоклаксом должно быть начато и проводиться под контролем врача с опытом применения противоопухолевых лекарственных препаратов.

 

 

Препарат Венклекста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, предназначены для приема внутрь. Пациентам следует объяснить, что они должны принимать препарат примерно в одно и то же время, проглатывая таблетки целиком и запивая их водой. Таблетки следует принимать во время еды во избежание риска недостаточной эффективности терапии (см. раздел Фармакокинетические свойства). Не допускается разжевывать, измельчать или разламывать таблетки для облегчения проглатывания.

 

В фазе титрования дозы венетоклакс следует принимать утром для облегчения лабораторного мониторинга.

 

В период лечения венетоклаксом следует избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут, померанец и звездоплодник частуховидный (карамболу) (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

 

Дозы

 

Начальная доза составляет 20 мг препарата Венклекста один раз в сутки в течение 7 дней. В течение 5 недель дозу постепенно увеличивают до рекомендованной суточной дозы 400 мг согласно схеме, приведенной в таблице 1.

 

Т

аблица 1: Схема повышения дозы

Неделя	Суточная доза препарата Венклекста
1	20 мг
2	50 мг
3	100 мг
4	200 мг
5 и более	400 мг

5-недельная схема титрования дозы разработана для постепенного уменьшения опухолевой нагрузки (объема опухоли) и снижения риска синдрома лизиса опухоли (СЛО).

 

Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или дальнейшей непереносимости лечения пациентом.

 

Изменение дозы при синдроме лизиса опухоли

 

Если у пациента наблюдаются изменения в биохимическом составе крови, указывающие на СЛО, пациент должен пропустить следующую суточную дозу венетоклакса. Если в течение 24-Т8 часов после приема последней дозы выявленные отклонения удается устранить, лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе. В случае появления клинических признаков СЛО или изменений биохимического состава крови, на устранение которых может потребоваться более 48 часов, лечение следует возобновить в более низкой дозе (см. таблицу 2). При возобновлении лечения после прекращения приема препарата в связи с развившимся СЛО необходимо следовать инструкциям по профилактике синдрома лизиса опухоли (см. раздел Особые указания).

 

Изменение дозы при других токсических явлениях

 

Лечение препаратом Венклекста должно быть приостановлено при выявлении любых негематологических токсических явлений 3 или 4 степени тяжести, нейтропении 3 или 4 степени тяжести, которая сопровождается инфекционным процессом или повышением температуры, или гематологических токсических явлений 4 степени тяжести за исключением лимфопении. После уменьшения тяжести токсических явлений до 1 степени или исходного уровня (выздоровление) терапию венетоклаксом можно возобновить в гой же самой дозе. При каждом возобновлении лечения препаратом Венклекста после устранения токсичных явлений необходимо следовать указаниям по снижению дозы, приведенным в таблице 2, в случае рецидива токсического явления или при возникновении любого другого явления. По усмотрению врача доза может быть снижена еще больше. Для пациентов, которым требуется уменьшение дозы до уровня ниже 100 мг на период более 2 недель, можно рассмотреть возможность прекращения терапии венетоклаксом.

 

Таблица 2: Изменение дозы при СЛО и других токсических явлениях

Доза при прекращении лечении (мг)	Доза при возобновлении лечения (мга)
400	300
300	200
200	100
100	50
50	20
20	10
а Измененной дозы следует придерживаться в течение 1 недели перед повышением дозы.

 

У пациентов, которые прерывали лечение более чем на 1 неделю в течение первых пяти недель титрования дозы или более чем на 2 недели в период приема препарата в дозе 400 мг в сутки, следует провести повторную оценку риска СЛО для определения необходимости возобновить лечение в более низкой дозе (например, все или некоторые уровни титрования дозы; см. таблицу 2).

 

Изменение дозы при применении ингибиторов CYP3A

 

Одновременное применение препарата Венклекста и мощных или умеренных ингибиторов CYP3A увеличивает экспозицию венетоклакса и может привести к повышению риска развития СЛО в начале лечения и в фазе титрования дозы и развитию других токсических явлений (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

 

Фаза начала лечения и титрования дозы

 

Противопоказано одновременное применение препарата Венклекста и мощных ингибиторов CYP3A в начале лечения и фазе титрования дозы (см. разделы Противопоказания, Особые указания и Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

 

Следует избегать одновременного применения препарата Венклекста и умеренных ингибиторов CYP3A в начале лечения и фазе титрования дозы. Необходимо рассмотреть возможность применения альтернативных вариантов лечения. Если пациенту показано применение умеренного ингибитора CYP3A, начальная и титрованные дозы должны быть снижены, по меньшей мере, на 50 %. У этих пациентов следует более тщательно отслеживать признаки развития токсических явлений (см. разделы Особые указания и Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

 

После завершения фазы титрования дозы

 

У пациентов, принимающих постоянную суточную дозу препарата Венклекста следует избегать применения ингибиторов CYP3A или следует снизить дозу венетоклакса на 50 % при одновременном применении умеренных ингибиторов CYP3A и на 75 % - при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A. У этих пациентов следует вести более тщательный мониторинг на предмет признаков токсических явлений, и им может потребоваться дополнительная коррекция дозы. Через 2-3 дня после прекращения приема ингибитора CYP3A лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе, которую применяли до начала лечения ингибитором CYP3A (см. разделы Особые указания и Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

 

Пропущенная доза

 

Если пациент опаздывает с приемом дозы венетоклакса не более чем на 8 часов от времени обычного приема, пропущенную дозу следует принять как можно раньше в тот же день. Если пациент опаздывает с приемом дозы венетоклакса более чем на 8 часов, следует пропустить эту дозу и на следующий вернуться к обычной схеме лечения.

 

Если пациента вырвало после приема дозы, в этот день он не должен принимать дополнительную дозу. Очередную запланированную дозу необходимо принять на следующий день в обычное время.

 

Особые группы пациентов

 

Применение у пациентов пожилого возраста

 

У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) коррекции дозы не требуется (см. раздел Фармакодинамические свойства).

 

Пациенты с нарушением функции почек

 

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (значения КК в диапазоне ≥30 мл/мин - <90 мл/мин) не требуется коррекции дозы (см. раздел Фармакокинетические свойства). У пациентов со сниженной функцией почек (КК <80 мл/мин) в начале лечения и фазе титрования дозы может потребоваться более интенсивная профилактика и мониторинг для снижения риска развития СЛО (см. раздел Особые указания). У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) и у пациентов на диализе безопасность применения препарата не установлена, и для этих пациентов рекомендованная доза не определена.

 

Пациентам с тяжелым нарушением функции почек препарат Венклекста назначают только в том случае, если польза лечения перевешивает связанные с ним риски, и, принимая во внимание повышенный риск развития СЛО, у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет появления признаков токсических явлений (см. раздел Особые указания). Принимая во внимание незначительное выведение венетоклакса через почки, не ожидается какого-либо значительного изменения экспозиции венетоклакса у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (см раздел Фармакокинетика).

 

Нарушение функции печени

 

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не рекомендовано корректировать дозу, однако, поскольку у пациентов с умеренным нарушением функции печени наблюдалась тенденция в сторону повышения частоты нежелательных явлений, у этих пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет возникновения признаков токсических явлений в начале терапии и фазе титрования дозы (см. раздел Побочное действие).

 

Безопасность применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не установлена. Препарат Венклекста противопоказан у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

 

Применение у детей

 

Эффективность и безопасность применения препарата Венклекста у детей в возрасте до 18 лет не установлены, поэтому применение противопоказано.

Побочные эффекты:

 

Резюме профиля безопасности

 

Профиль безопасности препарата Венклекста основан на обобщенных данных по 334 пациентам, получавших лечение венетоклаксом в двух исследованиях 2 фазы и одном исследовании 1 фазы. В целом, в исследованиях приняли участие пациенты, ранее получавшие лечение ХЛЛ, включая 207 пациентов с 17р-делецией и 130 пациента, не ответивших на лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора. Пациенты получали монотерапию препаратом Венклекста в дозе 400 мг один раз в сутки, следуя схеме титрования дозы.

 

У пациентов, получавших препарат Венклекста, наиболее часто (≥20 %) наблюдались следующие нежелательные реакции любой степени тяжести: нейгропения/снижение числа нейтрофилов, диарея, тошнота, анемия, инфекция верхних дыхательных путей, утомляемость. Самыми часто регистрируемыми серьезными нежелательными реакциями (>2 %) были пневмония, фебрильная нейтропения.

 

Список нежелательных реакций в виде таблицы

 

В таблице 3 представлен обзор зарегистрированных показателей частоты нежелательных лекарственных реакций (НЛР) на фоне приема препарата Венклекста. Ниже приведен список нежелательных реакций, сгруппированных согласно классу систем органов по MedDRA и частоте встречаемости. Частота встречаемости нежелательных реакций определяется как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000 - <1/1 000), очень редко (<1/10000), не известно (не поддается оценке на основании имеющихся данных). Во всех группах, сформированных по частоте встречаемости, побочные эффекты приведены в порядке убывания их серьезности.

 

Таблица 3: Нежелательные лекарственные реакции, которые наблюдались у пациентов с ХЛЛ, получавших лечение препаратом Венклекста

Класс систем органов	Частота (все степени тяжести)	Нежелательные реакции (N=334)
Инфекционные и паразитарные заболевания	Очень часто	Инфекция верхних дыхательных путей Пневмония
	Часто	Инфекция мочевыводящих путей
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Нейтропения Анемия
	Часто	Фебрильная нейтропения Лимфопения
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Очень часто	Гиперфосфатемия Гиперкалиемия Гипокальцемия
	Часто	Синдром лизиса опухоли Гиперурикемия
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Диарея Рвота Тошнота Запор
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто	Утомляемость
Результаты лабораторных и инструментальных исследований	Часто	Повышение уровня креатинина в крови

Прекращение лечения и снижение дозы из-за развития НЛР

При лечении препаратом Венклекста синдром лизиса опухоли является важным выявленным риском. В начальных исследованиях 1 фазы по подбору дозы с более короткой (2-3 недели) фазой титрования и более высокой начальной дозой частота встречаемости СЛО составляла 13 % (у 10/77; 5 случаев СЛО, установленного на основании лабораторных показателей, и 5 случаев СЛО с клиническими проявлениями), включая 2 случая смерти и 3 случая острой почечной недостаточности, в одном из которых потребовался диализ.

 

Риск развития СЛО снизился после пересмотра схемы лечения и изменения методов профилактики и мониторинга. В клинических исследованиях венетоклакса пациентов с любым измеряемым лимфатическим узлом размером не менее 10 см и пациентов со значениями АЧЛ не ниже 25 х 109/л и любым измеряемым лимфатическим узлом размером не менее 5 см госпитализировали для проведения более интенсивной гидратации и мониторинга в первый день применения препарата в дозе 20 мг и 50 мг в фазе титрования дозы (см. раздел Способ применения и дозы).

 

У 160 пациентов с ХЛЛ, начавших лечение с суточной дозы 20 мг, которая в течение 5 недель была повышена до суточной дозы 400 мг, частота СЛО составила 3 %. Все явления представляли собой лабораторно подтвержденный СЛО (отклонения от нормы лабораторных показателей, которые в течение 24 часов удовлетворяли 2 или более критериям: содержание калия >6 ммоль/л, мочевой кислоты >476 мкмоль/л, кальция <1,75 ммоль/л или фосфора >1,5 ммоль/л; или были зарегистрированы как явления СЛО) и возникали у пациентов с лимфатическим узлом (узлами) размером не менее 5 см или значениями АЧЛ не ниже 25 х 109/л. Ни у одного из пациентов с СЛО не наблюдалось клинической картины острой почечной недостаточности, нарушений сердечного ритма или внезапной смерти и/или судорог. У всех пациентов значения КК были ≥50 мл/мин.

 

 

Для венетоклакса не существует специального антидота. Пациентов, принявших чрезмерную дозу препарата, следует тщательно обследовать и назначить им соответствующее поддерживающее лечение. В течение фазы титрования дозы необходимо прекратить лечение и тщательно обследовать пациента на предмет признаков и симптомов СЛО (лихорадка, озноб, тошнота, рвота, спутанное сознание, одышка, судороги, нерегулярное сердцебиение, темная или мутная моча, повышенная утомляемость, боль в мышцах или суставах, боль в животе и вздутие живота) и других токсических явлений (см. раздел Способ применения и дозы). Принимая во внимание большой объем распределения венетоклакса и его значительное связывание с белками, представляется маловероятным, что диализ приведет к существенному выведению венетоклакса из организма.

 

 

Венетоклакс метаболизируется, преимущественно, под действием фермента CYP3A.

 

Препараты, способные повысить концентрации венетоклакса в плазме крови

 

Ингибиторы CYP3A

 

У 11 пациентов одновременное применение кетоконазола 400 мг/сут, мощного ингибитора CYP3A, P-gp и BCRP, в течение 7 дней привело к увеличению значения Сmах венетоклакса в 2,3 раза и значения AUC* - в 6,4 раза.

 

Совместное применение 50 мг ритонавира один раз в сутки и сильных ингибиторов CYP3A, Р-гликопротеида и ингибиторов ОАТР1В1/В3 в течение 14 дней шестью здоровыми добровольцами увеличило Сmах в2,4 раза и AUC в 7,9 раз.

 

Предполагается, что одновременное применение венетоклакса и других мощных ингибиторов CYP3A4 может привести к увеличению значения AUC венетоклакса в среднем в 5,8-7,8 раза. Противопоказано одновременное применение венетоклакса и мощных ингибиторов CYP3A (например, кетоконазола, ритонавира, кларитромицина, итраконазола, вориконазола, позаконазола) в начале лечения и фазе титрования дозы ввиду повышенного риска развития СЛО (см. раздел Противопоказания).

 

В начале лечения и фазе титрования дозы следует избегать одновременного применения венетоклакса и умеренных ингибиторов CYP3A (например, эритромицина, ципрофлоксацина, дилтиазема, флуконазола, верапамила). Необходимо рассмотреть возможность применения альтернативных вариантов лечения. Если пациенту показано лечение умеренными ингибиторами CYP3A, начальную и титрованные дозы венетоклакса (см. раздел Способ применения и дозы) необходимо снизить, по меньшей мере, на 50 %. У таких пациентов следует более тщательно отслеживать признаки и симптомы развития СЛО.

 

У пациентов, завершивших фазу титрования дозы и принимающих постоянную суточную дозу венетоклакса, дозу препарата следует снизить на 50 % при одновременном применении умеренных ингибиторов CYP3A и на 75 % - при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A. У этих пациентов следует вести более тщательный мониторинг на предмет признаков токсических явлений, и им может потребоваться дополнительная коррекция дозы. Через 2-3 дня после прекращения приема ингибитора CYP3A лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе, которую применяли до начала лечения ингибитором CYP3A (см. раздел Способ применения и дозы).

 

В период лечения венетоклаксом следует избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут, померанец и звездоплодник частуховидный (карамболу), поскольку эти фрукты содержат ингибиторы CYP3A.

 

Ингибиторы Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

 

Венетоклакс является субстратом для P-gp и BCRP. У 11 здоровых добровольцев одновременное однократное введение 600 мг рифампина, ингибитора P-gp, вызвало повышение значения Сmах венетоклакса на 106% и значения AUC ∞ - на 78%. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и ингибиторов P-gp и BCRP в начале лечения и фазе титрования дозы; если пациентам показано лечение ингибиторами P-gp и BCRP, у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет признаков токсических явлений (см. раздел Особые указания).

 

Препараты, способные снизить концентрации венетоклакса в плазме крови

 

Индукторы CYP3A

 

У 10 здоровых добровольцев одновременное применение рифампина 600 мг/сут, мощного индуктора CYP3A, в течение 13 дней привело к снижению значения Сmах венетоклакса на 42 % и значения AUC ∞ - на 71 %. Следует избегать одновременного применения препарата Венклекста и мощных индукторов CYP3A (например, карбамазепина, фенитоина, рифампина) или умеренных индукторов CYP3A (например, бозентана, эфавиренза, этравирина, модафинила, нафциллина). Следует рассмотреть возможность альтернативного лечения менее мощными индукторами CYP3A. Во время лечения венетоклаксом противопоказано применение препаратов, содержащих экстракт зверобоя, поскольку зверобой может снизить эффективность терапии (см. раздел Противопоказания).

 

Препараты, уменьшающие кислотность желудочного сока

 

На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики было установлено, что препараты, уменьшающие кислотность желудочного сока (например, ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды), не оказывают влияния на биодоступность венетоклакса.

 

Секвестранты желчных кислот

 

Не рекомендуется одновременно применять венетоклакс и секвестранты желчных кислот, поскольку это может снизить всасывание венетоклакса. При необходимости одновременно применять секвестрант желчных кислот и венетоклакс пациент должен следовать указаниям, изложенным в инструкции по применению секвестранта желчных кислот, чтобы снизить риск лекарственного взаимодействия, и при этом венетоклакс следует принимать, по меньшей мере, через 4-6 часов после приема секвестранта.

 

Препараты, концентрация которых в плазме крови может меняться под действием венетоклакса

 

Варфарин

 

В исследовании лекарственного взаимодействия с участием трех здоровых добровольцев одновременное однократное введение венетоклакса 400 мг и варфарина 5 мг привело к увеличению значения Сmах и значения AUC ∞ R-варфарина и S-варфарина на 18-28 %. Поскольку использованная доза венетоклакса не позволяла достигнуть равновесного состояния, у пациентов, принимающих варфарин, рекомендуется проводить тщательный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).

 

Субстраты P-gp, BCRP и ОАТР1В1

 

В исследованиях в условиях in vitro венетоклакс ингибирует P-gp, BCRP и ОАТР1В1. Применение разовой дозы венетоклакса 100 мг с дигоксином увеличивает Сmax дигоксина на 35% и на 9% AUC ∞. Следует избегать одновременного применения субстратов P-gp или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксина, дабигатрана, эверолимуса, сиролимуса) и препарата Венклекста.

 

Если показано применение субстрата P-gp или BCRP с узким терапевтическим индексом, лечение следует назначать с осторожностью. Интервал между приемом внутрь субстратов P-gp или BCRP. подверженных ингибированию в желудочно-кишечном тракте (например, этексилат дабигатрана), и венетоклакса должен быть как можно больше, чтобы минимизировать вероятность лекарственного взаимодействия.

 

При одновременном применение статина (субстрата ОАТР) и венетоклакса рекомендуется проводить тщательный мониторинг токсичных явлений, связанных со статинами.

Особые указания:

 

Синдром лизиса опухоли

 

Синдром лизиса опухоли, включая случаи со смертельным исходом, наблюдался у пациентов, с высокой опухолевой нагрузкой, которые ранее получили лечение ХЛЛ при применении препарата Венклекста.

 

Препарат Венклекста может вызвать быстрое уменьшение опухоли, создавая, тем самым, риск развития СЛО в начальной 5-недельной фазе титрования дозы. Изменения в балансе электролитов, которые соответствуют СЛО и требуют срочного лечения, могут наблюдаться через 6-8 часов после приема первой дозы венетоклакса и при каждом повышении дозы.

 

Риск СЛО обусловлен многими факторами, в том числе сопутствующими заболеваниями. Пациенты с большой опухолевой нагрузкой (например, любой лимфатический узел диаметром не менее 5 см или значение АЧЛ не ниже 25 х 109/л) подвержены более высокому риску развития СЛО в начале терапии венетоклаксом. Пониженная функция почек (значение КК <80 мл/мин) еще больше повышает риск развития СЛО. У пациентов следует оценить риск развития СЛО и назначить им соответствующую профилактику СЛО, включая гидратацию и гипоурикемические препараты. Следует проводить мониторинг биохимического анализа крови и безотлагательно устранять выявленные отклонения. При необходимости следует прекратить лечение (см. раздел Способ применения и дозы). По мере увеличения общего риска следует повысить интенсивность мер профилактики СЛО (внутривенная гидратация, частый мониторинг, госпитализация). Необходимо следовать указаниям, которые приведены в подразделе Профилактика синдрома лизиса опухоли (см. ниже).

 

Одновременное применение препарата Венклекста и мощных или умеренных ингибиторов CYP3A увеличивает экспозицию венетоклакса и может привести к повышению риска развития СЛО в начале лечения и фазе титрования дозы (см. разделы Способ применения и дозы и Противопоказания). Ингибиторы P-gp или BCRP также могут увеличить экспозицию венетоклакса (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

 

Профилактика синдрома лизиса опухоли

 

Препарат Венклекста может вызвать быстрое уменьшение опухоли, создавая, тем самым, риск развития СЛО в начальной 5-недельной фазе титрования дозы. Изменения в балансе электролитов, которые соответствуют СЛО и требуют срочного лечения, могут наблюдаться через 6-8 часов после приема первой дозы венетоклакса и при каждом повышении дозы.

 

Риск развития СЛО может постепенно снижаться по мере уменьшения опухолевой нагрузки в ходе лечения венетоклаксом.

 

Перед началом терапии венетоклаксом у всех пациентов должна быть проведена оценка опухолевой нагрузки, включая рентгенологическое обследование (например, КТ). Необходимо провести биохимический анализ крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и устранить выявленные отклонения от нормы. Необходимо принять меры профилактики, описанные в разделе Способ применения и дозы. По мере повышения общего риска меры профилактики должны стать более интенсивными.

 

Нейтропения

 

У пациентов, принимавших венетоклакс, наблюдалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести. В течение всего периода лечения у пациентов следует проводить контроль показателей общего анализа крови. В случае развития тяжелой нейтропении рекомендуется прекратить лечение или снизить дозу препарата (см. раздел Способ применения и дозы). В случае возникновения любых признаков инфекции необходимо рассмотреть возможность применения поддерживающих мер, включая применение противомикробных препаратов.

 

Иммунизация

 

Безопасность и эффективность иммунизации живыми аттенуированными вакцинами во время или после лечения венетоклаксом не изучены. Не допускается иммунизация живыми вакцинами в период лечения и после его завершения вплоть до восстановления В-клеток.

 

Индукторы CYP3A

 

Одновременное применение индукторов CYP3A4 может привести к снижению экспозиции венетоклакса и последующему риску недостаточной эффективности терапии. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и мощных или умеренных индукторов CYP3A4 (см. разделы Противопоказания и Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

 

Применение у женщин детородного возраста

 

В период применения венетоклакса женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции (см. раздел Применение при беременности и в период грудного вскармливания).

 

Гидратация

 

Для снижения риска развития СЛО в фазе титрования дозы все пациенты должны получать надлежащую гидратацию. Пациентов следует проинструктировать, что, начиная со второго дня до начала лечения и в течение всей фазы титрования дозы, они должны потреблять большое количество воды в течение дня. Пациентам следует объяснить, что они должны выпивать 1,5- 2,0 литра воды ежедневно, начиная со второго дня до лечения, в начале лечения и при каждом последующем увеличении дозы препарата. В зависимости от общего риска развития СЛО пациентам, которые не могут поддерживать необходимый уровень гидратации путем приема жидкости внутрь, показана инфузионная терапия.

 

Гипоурикемические препараты

 

Пациенты с высокими уровнями мочевой кислоты или высоким риском развития СЛО должны принимать гипоурикемические препараты в течение 2-3 дней перед началом лечения венетоклаксом и в течение всей фазы титрования дозы.

 

Лабораторные исследования

 

Перед приемом первой дозы: у всех пациентов перед приемом первой дозы необходимо провести биохимический анализ крови, чтобы оценить функцию почек и устранить существующие отклонения. Биохимический анализ крови следует проводить перед каждым последующим повышением дозы в фазе титрования.

 

После приема первой дозы: у пациентов, подверженных высокому риску развития СЛО, биохимический анализ крови необходимо проводить через 6-8 часов и 24 часа после приема первой дозы венетоклакса. Все отклонения от нормы баланса электролитов должны быть сразу устранены. Следующую дозу венетоклакса пациент должен принимать только после оценки результатов биохимического анализа образца крови, полученного через 24 часа после приема предыдущей дозы. Необходимо следовать той же схеме мониторинга после перевода пациента на дозу 50 мг и, затем, при каждом последующем повышении дозы у пациентов, у которых сохраняется высокий риск развития СЛО.

 

Госпитализация

 

На основании оценки врача, некоторым пациентам, особенно тем из них, кто подвержен высокому риску развития СЛО, может потребоваться госпитализация в день приема первой дозы венетоклакса для более интенсивной профилактики и мониторинга СЛО в первые 24 часа после приема дозы (см. раздел Побочное действие). В зависимости от результатов повторной оценки риска следует рассмотреть возможность госпитализации при каждом последующем повышении дозы.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

 

Препарат Венклекста не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами. У некоторых пациентов, принимавших препарат Венклекста, наблюдалась утомляемость, которую следует учитывать при оценке у них способности к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

 

 

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Упаковка:

 

Таблетки 10 мг

 

По 2 таблетки, покрытые пленочной оболочкой в блистере из поливинилхлорид/полиэтилен/полихлоротрифторэтилена и алюминиевой фольги. По 7 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

 

Таблетки 50 мг

 

По 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой в блистере из поливинилхлорид/полиэтилен/полихлоротрифторэтилена и алюминиевой фольги. По 7 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

 

Таблетки 100 мг

 

По 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой в блистере из поливинилхлорид/полиэтилен/полихлоротрифторэтилена и алюминиевой фольги. По 7 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

 

По 2 таблетки, покрытые пленочной оболочкой в блистере из поливинилхлорид/полиэтилен/полихлоротрифторэтилена и алюминиевой фольги. По 7 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

 

По 4 таблетки, покрытые пленочной оболочкой в блистере из поливинилхлорид/полиэтилен/полихлоротрифторэтилена и алюминиевой фольги. По 7 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачке картонной, по четыре пачки картонные в пачке картонной.

 

 

При температуре не выше 30 °С.

Срок годности:

 

2 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

 

По рецепту