Латуда (табл. п. плен. о. 80 мг № 28) Райфарм ООО Россия Бушу Фармасьютикалс Лтд Япония в аптеках города Каменск-Уральского

Номер регистрационного удостоверения:	ЛП-003794
Дата регистрации: Дата переоформления	18.08.2016 05.07.2017
Дата окончания действия регистрационного удостоверения:	18.08.2021
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:	Райфарм ООО - Россия
Производитель:	Бушу Фармасьютикалс Лтд - Япония
Торговое наименование лекарственного препарата:	Латуда
Международное непатентованное или химическое наименование:	Луразидон

Упаковки:

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
таблетки, покрытые пленочной оболочкой	20 мг	5 лет	При температуре не выше 25 град.
		7 шт. - блистеры (4 шт.) - пачки картонные (28 шт.) - По рецепту 7 шт. - блистеры (8 шт.) - пачки картонные (56 шт.) - По рецепту
таблетки, покрытые пленочной оболочкой	40 мг	5 лет	При температуре не выше 25 град.
		7 шт. - блистеры (4 шт.) - пачки картонные (28 шт.) - По рецепту 7 шт. - блистеры (8 шт.) - пачки картонные (56 шт.) - По рецепту
таблетки, покрытые пленочной оболочкой	80 мг	5 лет	При температуре не выше 25 град.
		7 шт. - блистеры (4 шт.) - пачки картонные (28 шт.) - По рецепту 7 шт. - блистеры (8 шт.) - пачки картонные (56 шт.) - По рецепту

Производитель:

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Выпускающий контроль качества	АндерсонБрекон (Великобритания) Лимитед	Units 2-7, Wye Valley Business Park, Brecon Road, Hay-on-Wye, Hereford, HR3 5PG, United Kingdom	Великобритания
2	Производитель (готовой ЛФ)	Бушу Фармасьютикалс Лтд	1 Takeno, Kawagoe, Saitama 350-0801, Japan	Япония
3	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	Шарп Корпорейшн	7451 Keebler Way, Allentown, Pensylvania 18106, USA	США
4	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	АндерсонБрекон (Великобритания) Лимитед	Units 2-7, Wye Valley Business Park, Brecon Road, Hay-on-Wye, Hereford, HR3 5PG, United Kingdom	Великобритания
5	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Шарп Корпорейшн	7451 Keebler Way, Allentown, Pensylvania 18106, USA	США

Латуда® (Latuda®)
Действующее вещество Луразидон

Фармакотерапевтическая группа: антипсихотическое средство (нейролептик)
АТХ:  
Луразидон

Лекарственная форма:  Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Состав:
1 таблетка 20 мг содержит:

Активное вещество: луразидона гидрохлорид 20 мг;

Вспомогательные вещества: ядро - маннитол 35,5 мг, крахмал прежелатинизированный 20 мг, кроскармеллоза натрия 1 мг, гипромеллоза 2910 2,5 мг, магния стеарат 1 мг; пленочная оболочка - Опадрай® белый* 1,638 мг, воск карнаубский 0,01 мг.

1 таблетка 40 мг содержит:

Активное вещество: луразидона гидрохлорид 40 мг;

Вспомогательные вещества: ядро - маннитол 71 мг, крахмал прежелатинизированный 40 мг, кроскармеллоза натрия 2 мг, гипромеллоза 2910 5 мг, магния стеарат 2 мг; пленочная оболочка - Опадрай белый* 2,6 мг, воск карнаубский 0,01 мг.

1 таблетка 80 мг содержит:

Активное вещество: луразидона гидрохлорид 80 мг;

Вспомогательные вещества: ядро - маннитол 142 мг, крахмал прежелатинизированный 80 мг, кроскармеллоза натрия 4 мг, гипромеллоза 2910 10 мг, магния стеарат 4 мг; пленочная оболочка - Опадрай белый* 4,128 мг, краситель железа оксид желтый 0,08 мг, индигокармин лак алюминиевый 0,11 мг, воск карнаубский 0,01 мг.

Опадрай белый (для таблеток всех дозировок) содержит: гипромеллоза 2910 65%, титана диоксид 20%, макрогол-8000 15%.

Описание:
Таблетки 20 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, с гравировкой "L 20" на одной стороне.

Таблетки 40 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, с гравировкой "L 40" на одной стороне.

Таблетки 80 мг: овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета, с гравировкой "L 80" на одной стороне.

Фармакодинамика:
Механизм действия

Луразидон - это селективный антагонист дофаминовых и моноаминовых рецепторов, обладающий высоким сродством к D2-дофаминовым и 5НТ2А- и 5НТ7-серотониновым рецепторам (Кi = 0,994, 0,47 и 0,495 нМ, соответственно). Луразидон также блокирует α2с- и α2а-адренорецепторы (степень сродства 10,8 и 40,7 нМ, соответственно), обладает частичным агонизмом к 5НТ1А-серотониновым рецепторам со степенью сродства 6,38 нМ. Луразидон не связывается с гистаминовыми и мускариновыми рецепторами.

Механизм действия второстепенного активного метаболита луразидона, ID-14283, такой же, как и у луразидона.

По данным позитронно-эмиссионной томографии применение луразидона в диапазоне доз от 9 до 74 мг (от 10 до 80 мг луразидона гидрохлорида) у здоровых добровольцев привело к дозозависимому уменьшению связывания 11С-раклоприда, лиганда D2/D3 рецепторов, в хвостатом ядре, скорлупе и вентральном стриатуме.

Фармакодинамика

В основных клинических исследованиях (КИ) эффективности луразидон назначали в дозах от 40 до 160 мг.

Клинические данные

Эффективность луразидона в лечении шизофрении была продемонстрирована в ходе 5 многоцентровых плацебо-контролируемых, двойных слепых 6-недельных КИ, у пациентов, отвечающих критериям Руководства по диагностике и статистике психических расстройств, IV редакции (РДСПР-IV). Дозы луразидона, различные в пяти КИ, составляли от 40 до 160 мг один раз в день. В ходе краткосрочных КИ основной показатель эффективности определялся как среднее изменение суммы баллов к 6 неделе терапии относительно исходного значения по оценке с помощью Шкалы позитивных и негативных синдромов (ШПНС, валидированный опросник, включающий 5 факторов для оценки позитивных симптомов, негативных симптомов, дезорганизованного мышления, неконтролируемой враждебности/возбуждения и тревоги/депрессии). Луразидон продемонстрировал большую эффективность по сравнению с плацебо в ходе исследований 3 фазы. Статистически значимые отличия от плацебо были зарегистрированы уже на 4 день терапии. Кроме того, луразидон превосходил плацебо по заранее определенному вторичному показателю эффективности - показателю Шкалы общего клинического впечатления о тяжести заболевания (ШОКВ-Т). Эффективность была также подтверждена по результатам вторичного анализа ответа на лечение (снижение > 30% относительно исходного значения по сумме баллов ШПНС). В краткосрочных исследованиях не было выявлено стойкой зависимости эффекта от дозы.

Долгосрочная эффективность луразидона в дозах от 40 до 160 мг один раз в день продемонстрирована в 12-месячном исследовании не меньшей эффективности в сравнении с кветиапином с замедленным высвобождением (XR) (от 200 до 800 мг раз в день). Луразидон был не менее эффективен, чем кветиапин XR, по влиянию на длительность ремиссии шизофрении. Через 12 месяцев применения луразидона наблюдалось относительно большее увеличение массы тела и индекса массы тела от исходного значения (среднее (стандартное отклонение): 0,73 (3,36) кг и 0,28 (1,17) кг/м2, соответственно) по сравнению с кветиапином XR (1,23 (4,56) кг и 0,45 (1,63) кг/м2, соответственно). В целом, луразидон оказывал незначительное влияние на вес и другие метаболические параметры, включая концентрацию общего холестерина, триглицеридов и глюкозы.

В ходе долгосрочного исследования безопасности клинически стабильные пациенты получали от 40 до 120 мг луразидона или рисперидон в дозе от 2 до 6 мг. В данном исследовании процент рецидивов в течение 12 месяцев составил 20% при применении луразидона и 16% при применении рисперидона. Эта разница приблизилась к статистически значимой, но не достигла таковой.

В ходе долгосрочных исследований длительности эффекта продолжительность периода контроля симптомов и безрецидивного периода шизофрении была больше у пациентов, получавших луразидон, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. После купирования острых приступов и стабилизации состояния в течение 12 недель при помощи луразидона, пациентов рандомизировали двойным слепым методом для продолжения приема луразидона или плацебо до рецидива симптомов шизофрении. Первичный анализ длительности периода до развития рецидива проводили с помощью цензурирования данных тех пациентов, которые завершили исследование до наступления рецидива. Отмечена большая продолжительность безрецидивного периода у пациентов, получавших луразидон, по сравнению с пациентами в группе плацебо (р=0,039). Оценка вероятности рецидива на 28 неделе по методу Каплана-Майера составила 42,2% в группе луразидона и 51,2% - в группе плацебо. Вероятность прекращения терапии по любой причине на 28 неделе составила 58,2% для пациентов группы луразидона и 69,9% для пациентов группы плацебо (р=0,072).

Фармакокинетика:
Всасывание

Время достижения максимальной концентрации (Сmах) в крови составляет от 1 до 3 часов. После приема луразидона с пищей средняя Сmах и площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) увеличивались в 2-3 и 1,5-2 раза, соответственно, по сравнению со значениями после приема луразидона натощак.

Распределение

После приема внутрь 40 мг луразидона средний кажущийся объем распределения составлял приблизительно 6000 л. Луразидон значительно (на 99 %) связывается белками плазмы крови.

Метаболизм

Луразидон метаболизируется в основном при участии изофермента системы цитохрома Р450 (CYP) 3А4. Основными путями метаболизма являются окислительное N-деалкилирование, гидроксилирование нонборнанового кольца, S-окисление.

Луразидон метаболизируется с образованием двух активных метаболитов (ID-14283 и ID- 14326) и двух не активных метаболитов (ID-20219 и ID-20220). На долю луразидона и его метаболитов ID-14283, ID-14326, ID-20219 и ID-20220 приходится приблизительно 11,4; 4,1; 0,4; 24 и 11% радиоактивности плазмы, соответственно.

Активный метаболит ID-14283 метаболизируется, в основном, при участии изофермента CYP3A4.

Фармакодинамический эффект обусловлен действием луразидона и его активного метаболита ID-14283 на дофаминовые и серотониновые рецепторы.

В исследованиях in vitro было выявлено, что луразидон не является субстратом изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1.

В исследованиях in vitro луразидон не показал прямого или слабого ингибирующего эффекта (прямого или зависимого от времени, 105,9 мкмоль) в отношении изоферментов CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияния луразидона на фармакокинетику лекарственных препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1. При назначении препаратов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами изофермента CYP3A4, см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами".

В исследованиях in vitro было выявлено, что луразидон является субстратом для эффлюксных переносчиков Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Луразидон не является субстратом для активного транспорта с помощью транспортных полипептидов органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1В3.

Также исследования in vitro показывают, что луразидон является ингибитором Р-гликопротеина, BCRP и транспортеров органических катионов первого типа (ОСТ1). Луразидон не оказывает клинически значимого ингибиторного эффекта на ОАТР1В1, ОАТР1В3, транспортеры органических катионов второго типов (ОСТ2), транспортеры органических анионов первого (ОАТ1) и третьего типов (ОАТ3), почечные транспортеры МАТЕ1 и МАТЕ2К или экспортирующую помпу желчных кислот (BSEP).

Выведение

Период полувыведения составляет около 20-40 часов. После приема внутрь луразидона, меченного радиоактивным изотопом, около 67% препарата выводится кишечником и около 19% - почками. Моча содержит, главным образом, метаболиты вследствие минимальной почечной экскреции исходного соединения.

Линейность / Нелинейность

Фармакокинетические параметры луразидона пропорциональны дозе в диапазоне общей суточной дозы от 20 до 160 мг. Равновесная концентрация луразидона достигается в течение 7 дней с момента начала терапии.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Данные о фармакокинетике луразидона у здоровых добровольцев пожилого возраста (> 65 лет) ограничены. Согласно полученным результатам концентрация луразидона в плазме пожилых здоровых добровольцев идентична его концентрации в плазме добровольцев более молодого возраста (младше 65 лет). Однако можно ожидать повышения концентрации луразидона в плазме пациентов пожилого возраста при нарушении функции почек или печени.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью AUC луразидона увеличивается в 1,5; 1,7 и 3 раза соответственно.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью AUC луразидона увеличивается в 1,5, 1,9 и 2,0 раза соответственно. Нет клинических данных о применении луразидона у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 15 мл/мин).

Половая принадлежность

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния пола больных шизофренией на фармакокинетику луразидона.

Расовая принадлежность

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния расовой принадлежности больных шизофренией на фармакокинетику луразидона. Отмечалось, что у здоровых добровольцев монголоидной расы значение AUC увеличивалось в 1,5 раза по сравнению с добровольцами европеоидной расы.

Курение

Исследования in vitro с использованием печеночных ферментов человека показали, что луразидон не является субстратом изофермента CYP1A2, поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику луразидона.

Дети

Фармакокинетические свойства луразидона в педиатрической популяции были изучены у 49 детей в возрасте 6-12 лет и у 56 подростков в возрасте 13-17 лет. Луразидон назначали в виде луразидона гидрохлорида в суточной дозе 20, 40, 80, 120 мг (6-17 лет) или 160 мг (только пациентам 10-17 лет) в течение 7 дней. Отсутствовала четкая корреляция между концентрацией луразидона в плазме и возрастом или массой тела. Фармакокинетические параметры луразидона у детей в возрасте 6-17 лет, в целом, были сопоставимыми с таковыми у взрослых.

Показания:
Для лечения шизофрении у взрослых в возрасте 18 лет и старше.

Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к активному веществу или любым другим компонентам препарата, перечисленным в разделе "Состав";

- одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с боцепревиром, кларитромицином, кобицистатом, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, позаконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телапревиром, телитромицином, вориконазолом) и с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, с карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифампицином, Зверобоем продырявленным);

- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Беременность и лактация:
Применение во время беременности

Данные о применении луразидона у беременных женщин ограничены (оценено менее 300 исходов беременности). Исследований на животных недостаточно для оценки влияния на беременность, развитие эмбриона и плода, роды и постнатальное развитие. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Препарат Латуда® не следует применять при беременности, за исключением случаев явной необходимости.

В случае приема женщиной антипсихотических препаратов, включая луразидон, в третьем триместре беременности у новорожденных существует риск возникновения нежелательных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены различной степени тяжести. Отмечались ажитация, гипертония, гипотония, тремор, сонливость, респираторные нарушения или нарушения процесса кормления. Следовательно, в подобных случаях необходимо осуществлять тщательное наблюдение за новорожденными.

Период грудного вскармливания

В исследованиях на животных выявлено, что луразидон экскретируется в молоко крыс. Сведения о способности луразидона или его метаболитов проникать в грудное молоко человека отсутствуют. Назначение препарата Латуда® кормящим женщинам возможно только в тех случаях, когда потенциальная польза лечения для матери превышает потенциальный риск осложнений для ребенка.

Фертильность

Исследования на животных показали влияние препарата на фертильность, в основном связанное с повышением концентрации пролактина, который не имеет отношения к репродуктивной функции человека.

Способ применения и дозы:
Для приема внутрь.

Препарат Латуда® в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, принимают внутрь один раз в день во время еды. Ожидаемая экспозиция луразидона при приеме натощак значительно ниже по сравнению с экспозицией при приеме во время еды (см. раздел "Фармакокинетика").

Таблетки препарата Латуда® рекомендуется проглатывать целиком для маскировки горького вкуса. Таблетки следует принимать каждый день в одно и то же время для соблюдения режима терапии.

Рекомендованная начальная доза луразидона гидрохлорида составляет 40 мг один раз в день. Титрования дозы не требуется. Эффект достигается в диапазоне доз от 40 до 160 мг в сутки. Доза луразидона может быть увеличена по решению врача на основании клинического ответа.

Максимальная суточная доза не должна превышать 160 мг.

Пациенты, получающие суточную дозу выше 120 мг луразидона гидрохлорида, которые прервали лечение более чем на 3 дня, должны возобновить прием, начиная со 120 мг с последующим повышением дозы препарата до оптимальной.

Пациенты, получающие другие дозы, могут возобновить прием, начиная с предшествующей дозы без ее повышения.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

Не требуется коррекции дозы у пациентов пожилого возраста с сохраненной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин). Однако при снижении функции почек у пациентов пожилого возраста может потребоваться коррекция дозы в зависимости от степени почечной недостаточности (см. ниже подраздел "Пациенты с нарушением функции почек").

Имеются ограниченные данные о лечении пациентов пожилого возраста высокими дозами луразидона. Сведения о применении препарата Латуда® в дозе 160 мг для лечения пациентов пожилого возраста отсутствуют. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов в возрасте 65 лет и старше высокими дозами препарата Латуда®.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести коррекция дозы луразидона не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина > 30 и < 50 мл/мин), тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина > 15 и < 30 мл/мин) и пациентов с терминальной почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 15 мл/мин) рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг; максимальная доза не должна превышать 80 мг один раз в сутки. Препарат Латуда® применяется у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, только если потенциальная польза превышает потенциальный риск осложнений. Применять препарат Латуда® у пациентов с терминальной почечной недостаточностью следует только при надлежащем клиническом контроле.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести коррекции дозы препарата Латуда® не требуется.

Пациентам с печеночной недостаточностью средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой степенями тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется коррекция дозы. Рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг. Максимальная суточная доза у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести не должна превышать 80 мг, у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести не должна превышать 40 мг один раз в день.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Латуда® у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Коррекция дозы в зависимости от взаимодействия

При одновременном применении препарата Латуда® с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 рекомендованная начальная доза составляет 20 мг, максимальная суточная доза не должна превышать 80 мг.

Может потребоваться коррекция дозы при применении в комбинации со слабыми и умеренными индукторами изофермента CYP3A4 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

В отношении одновременного применения с сильными ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A4 смотри раздел "Противопоказания".

Перевод пациентов на лечение другими антипсихотическими препаратами

Фармакодинамика и фармакокинетика различных антипсихотических препаратов не одинаковы, поэтому врачи должны внимательно следить за состоянием пациентов при переводе их с одного антипсихотического препарата на другой.

Побочные эффекты:
Резюме профиля безопасности

Безопасность луразидона оценивали на фоне применения его в дозах от 20 до 160 мг в ходе КИ у пациентов с шизофренией в течение 52 недель и в пострегистрационном периоде. Наиболее частыми нежелательными реакциями (HP) (≥ 10%) были акатизия и сонливость, которые имели дозозависимый характер при приеме препарата в дозах до 120 мг в день. HP, приведенные ниже, классифицированы по классу систем органов и предпочтительной терминологии. Частота HP, приведенная в Таблице 1, определена по данным клинических исследований.

Частота HP определялась в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (частота не может быть определена по доступным данным). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в порядке убывания их тяжести.

Таблица 1. Нежелательные реакции по результатам объединенного анализа

Частота	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Частота неизвестна
Система органов
Инфекционные и паразитарные заболевания			Назофарингит
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы				Эозинофилия	Лейкопения**** Нейтропения**** Анемия****
Нарушения со стороны обмена веществ и питания		Увеличение массы тела	Снижение аппетита Повышение глюкозы в крови
Нарушения психики		Бессонница Ажитация Беспокойство Тревожность	Кошмарные сновидения Кататония		Суицидальное поведение**** Паническая атака**** Нарушение сна****
Нарушения со стороны нервной системы	Акатизия Сонливость*	Паркинсонизм ** Головокружение Дистония *** Дискинезия	Летаргия Дизартрия Поздняя дискинезия	Злокачественный нейролептический синдром	Судороги****
Нарушения со стороны органа зрения			Нечеткость зрения
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения					Вертиго****
Нарушения со стороны сердца			Тахикардия		Стенокардия**** Атриовентрикулярная (AV)блокада 1 степени**** Брадикардия****
Нарушения со стороны сосудистой системы			Гипертензия Гипотензия Ортостатическая гипотензия "Приливы" Повышенное кровяное давление
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта		Тошнота Рвота Диспепсия Гиперсаливация Сухость во рту Боль в верхней части живота Ощущение дискомфорта в желудке	Метеоризм		Диарея**** Дисфагия**** Гастрит****
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей			Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ)
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей			Гипергидроз		Сыпь**** Зуд**** Ангионевротический отек**** Синдром Стивенса-Джонсона
Нарушения со стороны иммунной системы					Гиперчувствительность*****
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани		Скелетно-мышечная ригидность Повышение креатинфосфокиназы в крови	Скованность в суставах Миалгия Боль в шее Боль в спине	Рабдомиолиз
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		Повышение креатинина в крови	Дизурия		Почечная недостаточность****
Беременность, послеродовые и перинатальные состояния					Синдром отмены у новорожденных (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания")
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез			Увеличение пролактина в крови		Увеличение молочной железы**** Боль в молочной железе**** Галакторея**** Эректильная дисфункция**** Аменорея**** Дисменорея****
Общие расстройства и нарушения в месте введения		Усталость	Нарушение походки		Внезапная смерть, связанная с существующим сердечно- сосудистым заболеванием, наблюдаемая в ходе клинических исследований****

* Термин "сонливость" объединяет термины HP: гиперсомния, гиперсомнолентность, седация и сонливость.

** Термин "паркинсонизм" объединяет термины HP: брадикинезия, ригидность по типу "зубчатого колеса", слюнотечение, экстрапирамидные расстройства, гипокинезия, мышечная ригидность, паркинсонизм, замедление психомоторной активности и тремор.

*** Термин "дистония" объединяет термины HP: дистония, окулогирный криз, оромандибуляная дистония, спазм языка, кривошея и тризм.

**** HP, выявленные в ходе контролируемых и неконтролируемых КИ 2 и 3 фаз, но небольшое количество случаев не позволяет оценить частоту.

***** Гиперчувствительность может включать такие симптомы как отек гортани, отек языка, крапивница или симптомы ангионевротического отека, сыпь или зуд (перечисленные в Таблице 1 в разделе "Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей").

Описание отдельных нежелательных реакций

В процессе пострегистрационного наблюдения сообщалось о клинически значимых реакциях со стороны кожи и других реакциях гиперчувствительности, связанных с применением луразидона, включая несколько сообщений о развитии синдрома Стивена-Джонсона.

Реакции, представляющие особый интерес для данного класса препаратов

Экстрапирамидные симптомы

По данным краткосрочных плацебо-контролируемых исследований частота зарегистрированных явлений, связанных с экстрапирамидными нарушениями, за исключением акатизии и беспокойства, составила 13,5% у пациентов, получавших луразидон, и 5,8% - у пациентов, получавших плацебо. Частота случаев акатизии у пациентов, получавших луразидон, составила 12,9%, у пациентов, получающих плацебо, - 3,0%.

Дистония

Симптомы дистонии, длительные патологические сокращения групп мышц, могут наблюдаться у предрасположенных пациентов в течение первых нескольких дней лечения. Симптомы дистонии включают спазм мышц шеи, иногда развивается чувство сжимания горла, затруднение глотания, затруднение дыхания и/или протрузия языка. Хотя эти симптомы могут появляться при применении препарата в низких дозах, они наблюдаются чаще и с большей степенью тяжести при применении антипсихотических лекарственных препаратов первого поколения в высоких дозах. Повышен риск развития острой дистонии у мужчин и у пациентов более молодого возраста.

Венозная тромбоэмболия

При применении антипсихотических препаратов зарегистрированы случаи венозной тромбоэмболии, в том числе, тромбоэмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен. Частота развития венозных тромбоэмболий неизвестна.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:
Лечение

Специфического антидота для луразидона не существует, следовательно, в случае передозировки необходимо проводить соответствующую симптоматическую терапию. Надлежащее наблюдение за состоянием пациента и основными физиологическими функциями необходимо продолжать до их восстановления. Необходимо немедленно начать мониторирование сердечно-сосудистой деятельности, включая непрерывную регистрацию ЭКГ с целью выявления возможных аритмий. При необходимости применения антиаритмической терапии следует учитывать, что такие препараты, как дизопирамид, прокаинамид и хинидин, потенциально могут увеличивать интервал QT у пациентов с острой передозировкой луразидона. Альфа-блокирующее действие бретилия может суммироваться с аналогичным действием луразидона и приводить к гипотензии.

Гипотензию и сосудистый коллапс купируют при помощи соответствующей терапии. Препараты, стимулирующие бета-адренорецепторы, могут усугублять гипотонию в условиях индуцированной луразидоном блокады альфа-адренорецепторов, поэтому не следует применять адреналин, допамин и другие симпатомиметики, стимулирующие бета-адренорецепторы, в случае передозировки луразидона. При возникновении тяжелых экстрапирамидных симптомов следует вводить антихолинергические препараты.

В определенных ситуациях показано промывание желудка (после интубации, если пациент находится в бессознательном состоянии), введение активированного угля и слабительных средств.

Возможное снижение болевой чувствительности, судороги или дистония мышц головы и шеи вследствие передозировки могут создать риск аспирации при возникновении рвоты.

Взаимодействие:
Фармакодинамическое взаимодействие

Так как Латуда® действует преимущественно на ЦНС, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата в комбинации с другими препаратами центрального действия и с алкоголем.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Латуда® с препаратами, удлиняющими интервал QT, такими, как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) и класса III (например, амиодарон, соталол), некоторыми антигистаминными препаратами, некоторыми другими антипсихотическими препаратами и некоторыми противомалярийными препаратами (например, мефлохином).

Фармакокинетическое взаимодействие

Одновременное применение луразидона и грейпфрутового сока не изучалось. Грейпфрутовый сок ингибирует изофермент CYP3A4 и может повышать концентрацию луразидона в крови. Следует избегать употребления грейпфрутового сока во время лечения луразидоном.

Способность других препаратов влиять на препарат Латуда®

Фармакодинамический эффект луразидона и его активного метаболита ID-14283 опосредован взаимодействием с дофаминовыми и серотониновыми рецепторами. Луразидон и его активный метаболит ID-14283 метаболизируются главным образом с участием изофермента CYP3A4.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Противопоказано применение луразидона с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, боцепревиром, кларитромицином, кобицистатом, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, позаконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телапревиром, телитромицином, вориконазолом) (см. раздел "Противопоказания").

Одновременное применение луразидона с сильным ингибитором изофермента CYP3A4, кетоконазолом, приводит к 9- и 6-кратному увеличению воздействия луразидона и его активного метаболита ID-14283, соответственно.

Одновременное применение луразидона с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, дилтиаземом, эритромицином, флуконазолом, верапамилом) может увеличивать экспозицию луразидона. Предполагается, что, при одновременном применении, умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к 2-5 кратному увеличению экспозиции субстратов изофермента CYP3A4.

Одновременное применение луразидона с дилтиаземом (лекарственной формы с замедленным высвобождением), умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, приводит к увеличению экспозиции луразидона и ID-14283 в 2,2 и 2,4 раза, соответственно (см. раздел "Способ применения и дозы"). Назначение дилтиазема в лекарственной форме с быстрым высвобождением может привести к более выраженному повышению экспозиции луразидона.

Индукторы изофермента CYP3A4

Противопоказано одновременное применение луразидона с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифампицином, Зверобоем продырявленным, см. раздел "Противопоказания").

Одновременное применение луразидона с сильным индуктором изофермента CYP3A4, рифампицином, приводит к 6-кратному снижению экспозиции луразидона.

Применение луразидона в комбинации со слабыми (например, армодафинилом, ампренавиром, апрепитантом, преднизолоном, руфинамидом) или умеренными (например, бозентаном, эфавирензом, этравирином, модафинилом, нафциллином) индукторами изофермента CYP3A4, предположительно, может привести к менее, чем 2-кратному уменьшению экспозиции луразидона, во время применения и в течение до двух недель после прекращения приёма индукторов изофермента CYP3A4.

При совместном применении со слабыми и умеренными индукторами изофермента CYP3A4 необходимо тщательно контролировать эффективность луразидона и корректировать дозу в случае необходимости.

Транспортеры

Луразидон является субстратом Р-гликопротеина и BCRP (белка резистентности рака молочной железы) in vitro, но значимость данного свойства in vivo не установлена. Одновременное применение луразидона с ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP может увеличивать экспозицию луразидона.

Способность препарата Латуда® влиять на другие препараты

Одновременный прием луразидона с мидазоламом, чувствительным субстратом изофермента CYP3A4, приводит к повышению экспозиции мидазолама менее чем в 1,5 раза. Рекомендуется надлежащее наблюдение при совместном применении луразидона и субстратов изофермента CYP3A4 с известным узким терапевтическим диапазоном (например, астемизола, терфенадина, цизаприда, пимозида, хинидина, бепридила или алкалоидов спорыньи [эрготамина, дигидроэрготамина]).

Можно применять луразидон в комбинации с дигоксином (субстратом Р-гликопротеина), так как при одновременном их применении экспозиция дигоксина не увеличивалась, и только незначительно увеличивалась Сmах (в 1,3 раза). Луразидон in vitro является ингибитором эффлюксного транспортера Р-гликопротеина, поэтому нельзя исключить клиническую значимость ингибирования Р-гликопротеина в кишечнике. Одновременное применение субстрата Р-гликопротеина дабигатрана этексилата может привести к повышению концентрации дабигатрана в крови.

Луразидон in vitro является ингибитором эффлюксного транспортера BCRP, поэтому нельзя исключить клиническую значимость ингибирования BCRP в кишечнике. Одновременное применение луразидона с субстратами BCRP может привести к увеличению концентрации этих субстратов в крови.

Одновременное применение луразидона с препаратами лития показало, что литий не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику луразидона. Таким образом, не требуется коррекции дозы луразидона при применении в комбинации с препаратами лития. Луразидон не влияет на концентрацию лития.

По данным исследований лекарственного взаимодействия, совместное применение луразидона и комбинированных пероральных контрацептивов, включая норгестим и этинилэстрадиол, не привело к клинически и статистически значимому эффекту луразидона на фармакокинетику контрацептивов или на концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны. Следовательно, луразидон можно применять в комбинации с пероральными контрацептивами.

Особые указания:
При лечении антипсихотическими препаратами улучшение клинического состояния пациента следует ожидать в сроки от нескольких дней до нескольких недель. Необходим надлежащий контроль за состоянием пациента в течение этого периода.

Суицидальные намерения

Склонность к суицидальным мыслям и попыткам характерна для пациентов с психозом. Имеются сообщения о подобных случаях в начале терапии или при замене антипсихотического препарата. Поэтому лекарственная антипсихотическая терапия должна проводиться под тщательным медицинским наблюдением.

Болезнь Паркинсона

Следует соблюдать осторожность при применении антипсихотических препаратов у пациентов с болезнью Паркинсона, т.к. у данной группы пациентов повышена чувствительность к антипсихотическим препаратам, и повышен риск обострения симптомов паркинсонизма. Препарат Латуда можно применять у пациентов с болезнью Паркинсона только в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск для пациента.

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

Препараты, обладающие свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов, могут вызывать нежелательные экстрапирамидные расстройства, включая ригидность, тремор, маскоподобное лицо, дистонию, слюнотечение, нарушение осанки и походки. По данным плацебо контролируемых КИ у взрослых пациентов с шизофренией прием луразидона сопровождался увеличением частоты развития экстрапирамидных симптомов по сравнению с плацебо.

Поздняя дискинезия

Препараты со свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов могут вызывать позднюю дискинезию, которая характеризуется ритмичными непроизвольными движениями, особенно языка и/или лица. При появлении симптомов поздней дискинезии следует принять решение о целесообразности отмены всех антипсихотических препаратов, в том числе, луразидона.

Сердечно-сосудистые заболевания/удлинение интервала QT

Следует соблюдать осторожность при назначении луразидона пациентам с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями или удлиненным интервалом QT у ближайших родственников, гипокалиемией, а также при одновременном применении с другими лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT.

Судороги

Следует соблюдать осторожность при назначении луразидона пациентам с судорогами в анамнезе или при других состояниях, которые потенциально снижают порог судорожной активности.

Злокачественный нейролептический синдром

Сообщалось о случаях развития злокачественного нейролептического синдрома, характеризующегося гипертермией, мышечной ригидностью, нестабильностью автономных функций, нарушением сознания и повышением активности креатифосфокиназы в крови при применении антипсихотических препаратов, в том числе луразидона. Кроме того, возможно развитие миоглобинурии (рабдомиолиза) и острой почечной недостаточности. В таких случаях необходимо отменить все антипсихотические препараты, включая луразидон.

Пожилые пациенты с деменцией

У пожилых пациентов с деменцией применение луразидона не изучалось.

Показатель общей смертности

По данным метаанализа 17 контролируемых КИ у пожилых пациентов с деменцией при лечении другими атипичными антипсихотическими препаратами, включая рисперидон, арипипразол, оланзапин и квеатипин, отмечали повышение показателя общей смертности по сравнению с плацебо.

Цереброваскулярные нарушения

По данным рандомизированных плацебо-контролируемых КИ у пациентов с деменцией при лечении атипичными антипсихотическими препаратами, включая рисперидон, арипипразол и оланзапин, наблюдалось приблизительно 3-х кратное увеличение риска цереброваскулярных нежелательных реакций, механизм которого неизвестен. Нельзя исключить повышение риска цереброваскулярных нарушений и для других антипсихотических препаратов или других групп пациентов. Луразидон следует применять с осторожностью у пожилых пациентов с деменцией, имеющих факторы риска инсульта.

Венозная тромбоэмболия

При применении антипсихотических препаратов были отмечены случаи венозной тромбоэмболии. Поскольку пациенты, принимающие антипсихотические препараты, часто имеют риск развития венозной тромбоэмболии, следует выявить все возможные факторы риска венозных тромбоэмболических осложнений до и во время лечения луразидоном, и предпринять профилактические меры.

Гиперпролактинемия

Луразидон увеличивает концентрацию пролактина, так как является антагонистом D2-дофаминовых рецепторов.

Увеличение массы тела

При приеме атипичных антипсихотических препаратов наблюдалось увеличение массы тела. Рекомендуется контролировать массу тела.

Гипергликемия

По данным КИ применение луразидона в редких случаях сопровождалось развитием нежелательных реакций, связанных с изменением концентрации глюкозы, например, гипергликемии. Рекомендуется надлежащий клинический контроль при лечении луразидоном пациентов с сахарным диабетом и факторами риска развития сахарного диабета.

Ортостатическая гипотензия/обморок

Возможно развитие ортостатической гипотензии из-за наличия у луразидона свойств антагониста α1-адренорецепторов. Рекомендуется надлежащее наблюдение за симптомами ортостатической гипотензии у пациентов с риском снижения артериального давления.

Почечная недостаточность

Рекомендуется коррекция дозы луразидона у пациентов со средней, тяжелой и терминальной почечной недостаточностью. Нет данных по применению луразидона у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, поэтому луразидон можно применять только в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск. Лечение луразидоном пациентов с терминальной почечной недостаточностью необходимо проводить под надлежащим контролем состояния пациента.

Печёночная недостаточность

Рекомендуется коррекция дозы луразидона у пациентов с печёночной недостаточностью средней и тяжелой степени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью, см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика"). Обязателен надлежащий контроль за состоянием пациента при применении луразидона у пациентов с печёночной недостаточностью тяжелой степени.

Взаимодействие с грейпфрутовым соком

Следует избегать употребления грейпфрутового сока при лечении луразидоном (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Остатки неиспользованного препарата должны быть утилизированы в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Луразидон оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортом и работать с механизмами. Пациентов необходимо предупредить об опасности управления транспортными средствами и работы с механизмами в тех случаях, когда нет убедительных доказательств отсутствия нежелательных реакций у каждого конкретного пациента (см. раздел "Побочное действие").

Форма выпуска/дозировка:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, 40 мг и 80 мг.

Упаковка:
По 14 таблеток покрытых пленочной оболочкой помещают в алюминиевый блистер.

2 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения:
При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:
3 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек:
По рецепту