Арланса (таблетки п. плен. о. 100 мг № 56) Р-Фарм АО Россия в аптеках города Красноуфимска

Номер регистрационного удостоверения:	ЛП-003622
Дата регистрации:	12.05.2016
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:	АО "Р-Фарм "
Дата переоформления	24.10.2016
Дата окончания действия:	12.05.2021
Срок введения в гражданский оборот:	5 лет
Торговое наименование лекарственного препарата:	Арланса®
Международное непатентованное или химическое наименование:	Нарлапревир

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
таблетки, покрытые пленочной оболочкой	100 мг	2 года	В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 град.
		- 1-10 кг - мешки - бочки полиэтиленовые- In-Bulk 28 шт. - флаконы - пачки картонные- 36 шт. - флаконы - пачки картонные- 56 шт. - флаконы - пачки картонные-

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Производитель (готовой ЛФ)	Ховион ФармаСциенс, С.А.	Sete Casas, Loures, 2674-506, Portugal	Португалия
2	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	АО "Р-Фарм"	150061, г. Ярославль, ул. Громова, д. 15	Россия
3	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	Ховион ФармаСциенс, С.А.	Sete Casas, Loures, 2674-506, Portugal	Португалия
4	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	АО "Р-Фарм"	150061, г. Ярославль, ул. Громова, д. 15	Россия
5	Выпускающий контроль качества	АО "Р-Фарм"	150061, г. Ярославль, ул. Громова, д. 15	Россия

Фармако-терапевтическая группа противовирусное средство

Код АТХ	АТХ
J05AE	Ингибиторы ВИЧ-протеаз

Арланса® (Arlansa)
Действующее вещество: Нарлапревир
Лекарственная форма:  таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

1 таблетка содержит:

действующее вещество: нарлапревир - 100 мг;

вспомогательные вещества: коповидон (Plasdone S-630) - 100,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 52,0 мг, натрия лаурилсульфат - 15,0 мг, кроскармеллоза натрия - 30,0 мг, кремния диоксид коллоидный - 1,5 мг, магния стеарат - 1,5 мг,

пленочная оболочка: опадрай II желтый (32К92800) - 12,0 мг (лактозы моногидрат - 40%, гипромеллоза, Е464 - 28%, титана диоксид, Е171 - 23,1%, триацетин - 8%, краситель железа оксид желтый, Е172 - 0,88%, краситель железа оксид красный, Е172 - 0,02%).

Описание:

Продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от почти белого до желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:Противовирусное средство
АТХ:  

J.05.A.E   Ингибиторы протеазы

Фармакодинамика:

Механизм действия

Нарлапревир является мощным пероральным ингибитором NS3 сериновой протеазы вируса гепатита С. Нарлапревир оказывает ингибирующее воздействие путем ковалентного, но обратимого связывания с сериновым активным центром протеазы вируса гепатита С посредством кетоамидной функциональной группы. Таким образом, Нарлапревир ингибирует полипротеиновый процессинг вируса и предотвращает его репликацию в инфицированных клетках хозяина.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Противовирусная активность нарлапревира изучалась в биохимическом анализе медленных ингибиторов протеазы и системы репликона вируса гепатита С, которая представляет собой хорошо изученную модель репликации вируса. Константа ингибирования (Ki) нарлапревира для NS3 протеазы генотипа lb составляет 7 нМ. Также нарлапревир проявляет активность в отношении генотипов 1а, 2а, 3а и 4 (Ki = 0,7 нМ, 3 нМ, 7 нМ и 16 нМ соответственно). В системе бицистронного репликона генотипа 1b показатели нарлапревира IC50 (полумаксимальная ингибирующая концентрация) и IС90 (ингибирующая на 90% концентрация) составляют 20 нМ и 40 нМ, соответственно. В системе же репликона генотипа la IC90 нарлапревира составляет 140 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека IC50 нарлапревира в репликоне 1b увеличивается до 720 нМ.

Резистентность

При проведении биохимических тестов и исследовании репликона продемонстрирована перекрестная устойчивость к нарлапревиру при мутациях резистентности, возникших при применении других кетоамидных ингибиторов протеазы вируса гепатита С.

Активность нарлапревира умеренно снижается при следующих основных мутациях вируса, ассоциированных с резистентностью к другим ингибиторам протеазы вируса гепатита С: V36M (Ki = 12 нМ, IC50 для репликона = 430 нМ, IC90 = 940 нМ), V170A (Ki = 30 нМ, IC50 = 300 нМ, IC90 = 900 нМ) и Т54А (Ki = 40 нМ, IC50 = 400 нМ, IC90 = 700 нМ).
Активность нарлапревира значительно снижается в отношении мутаций в локусах 155 (R155K) и 156 (A156S/T). Кратность увеличения резистентности при двойных мутациях приблизительно эквивалентна суммам показателей для отдельных мутаций (то есть зависимость мультипликативная. а не аддитивная). Нарлапревир в полной мере активен в отношении мутации D168V.
Фармакокинетика:

Всасывание

После назначения нарлапревира внутрь после приема пищи в дозах 300 мг - 1500 мг один раз в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг один раз в сутки у здоровых лиц средние значения времени достижения максимальной концентрации (Тmах) нарлапревира находились в диапазоне от 2,5 часов до 4,5 часов. Значения максимальной концентрации (Сmах), минимальной концентрации (Cmin) и площади под кривой "концентрация-время" (AUC), количественно отражающей концентрацию нарлапревира в организме, увеличивались пропорционально

повышению дозы нарлапревира. Нарлапревир рекомендуется принимать с пищей, так как при назначении нарлапревира после приема пищи средние общие значения AUC и Сmах увеличивались в 1,8 и 2,8 раз относительно показателей, полученных в условиях натощак. При этом не выявлено явной задержки в достижении Тmах после приема пищи по сравнению с дозированием в условиях натощак.

Распределение

Нарлапревир умеренно связывается с белками плазмы (от 86,5% до 91,4%) и характеризуется большим объемом распределения, что предполагает экстенсивное распределение в тканях.

Метаболизм

Нарлапревир экстенсивно метаболизируется путем окисления, редукции, расщепления и N-деалкилирования. Главным образом метаболизм нарлапревира и его основного метаболита обеспечивается изоферментом 3А4 цитохрома Р450 (CYP3A4). Под действием изофермента CYP3A4 нарлапревир и его основной неактивный метаболит преобразуются в окисленные метаболиты. Таким образом, нарлапревир представляет собой субстрат изофермента CYP3A4. Также нарлапревир проявляет слабые ингибирующие свойства в отношении изофермента CYP3A4. При совместном применении нарлапревира с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром наблюдается увеличение концентрации нарлапревира за счет оптимизации минимальных концентраций, что позволяет применять более удобный режим лечения - один раз в день.

Выведение

Выведение нарлапревира изучалось в исследовании с радиоактивными изотопами, в котором здоровые добровольцы получали дозу 400 мг 14С нарлапревира внутрь в виде монотерапии или в комбинации с ритонавиром. Нарлапревир преимущественно экскретируется через кишечник (на 81,1 %), почечный же клиренс вносит минимальный вклад (3,14 %) в выведение нарлапревира. Период полувыведения нарлапревира у здоровых добровольцев при приеме в дозе 200 мг составлял 2-7 часов.

Применение ритонавира снижает клиренс и существенно повышает период полувыведения нарлапревира.

Показания:

Лечение хронического вирусного гепатита С, вызванного вирусом генотипа 1, у пациентов старше 18 лет с компенсированным поражением печени, в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, ранее не получавших противовирусную терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином, или у которых предшествующее двухкомпонентное лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином было неэффективным.

Препарат Арланса® нельзя применять в качестве монотерапии.

Противопоказания:

- Соответствующие противопоказания к применению ритонавира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, так как нарлапревир следует применять только в комбинации с этими препаратами;

- повышенная чувствительность к нарлапревиру или к любому другому компоненту препарата;

- беременность или период кормления грудью (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания");

- тяжелая нейтропения (уровень нейтрофилов <500 кл/мкл);

- печеночная недостаточность;

- предшествующее лечение хронического гепатита С ингибиторами протеазы вируса гепатита С (в связи с отсутствием данных по применению препарата Арланса® в составе противовирусной терапии у больных, ранее леченных ингибиторами протеазы вируса гепатита С, а также повторных курсов терапии с применением препарата Арланса®);

- детский возраст до 18 лет (данные о безопасности и эффективности отсутствуют);

- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью:

- Совместный прием с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT, требует тщательного контроля параметров ЭКГ.

Назначение многократных терапевтических доз препарата Арланса® (300 мг в сутки) в комбинации с ритонавиром (100 мг в сутки) не приводит к значимому удлинению скорректированного интервала QT. При назначении же препарата Арланса® в дозе 1500 мг, многократно превышающей терапевтическую, в комбинации с ритонавиром 100 мг 1 раз в день в течение 5 дней наблюдалось удлинение интервала QT.

- нейтропения, анемия.

Женщинам, получающим лечение препаратом Арланса® с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, а также женщинам-партнерам мужчин, получающих комбинацию этих препаратов, следует соблюдать особую осторожность для предотвращения беременности. Во время лечения этой комбинацией препаратов женщинам и мужчинам детородного возраста рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции (презерватив и/или диафрагма/шеечный колпачок).

Поскольку Арланса® применяется только в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, следует учитывать предостережения к применению всех этих препаратов.
Беременность и лактация:

Комбинация препарата Арланса® с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказана при беременности и в период грудного вскармливания. Арланса® в исследованиях in vivo не продемонстрировал эмбрио- и фетотоксичности, однако отменались признаки токсичности для организма матери. Кроме того, рибавирин, входящий в состав комбинированной противовирусной терапии с применением препарата Арланса®, обладает эмбрио- и фетотоксичностью и может вызывать врожденные дефекты и смерть плода, а пэгинтерферон альфа вызывает преждевременное прерывание беременности.
Женщинам, получающим лечение препаратом Арланса®, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, а также женщинам-партнерам мужчин, получающих комбинацию этих препаратов, следует соблюдать особую осторожность для предотвращения беременности. Во время терапии женщины и мужчины детородного возраста должны использовать барьерный метод контрацепции (презерватив и/или диафрагма/шеечный кол­пачок).

Способ применения и дозы:

Лечение должно проводиться под тщатель­ным мониторингом врача, обладающего достаточным опытом терапии хронического ге­патита С.

Препарат Арланса® нельзя применять в ка­честве монотерапии.

Препарат Арланса® следует применять в со­ставе комбинированной терапии с другими противовирусными препаратами (ритонави­ром, пэгинтерфероном альфа и рибавири­ном).

Арланса® с ритонавиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином должны применяться по следующей схеме:

1-12 неделя - Арланса® 200 мг + ритонавир 100 мг один раз в день + пэгинтерферон аль­фа + рибавирин

13-24 неделя - пэгинтерферон альфа + риба­вирин

Общая продолжительность лечения составля­ет 24 недели.

Арланса® с ритонавиром следует принимать во время еды в одно и то же время. Выбор лекарственной формы и режима применения пэгинтерферона альфа и рибавирина должен осуществляться лечащим врачом.

Во время всего периода лечения рекоменду­ется контролировать показатели общего, биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки.

Отмена терапии

Комбинированное лечение рекомендуется полностью прекратить в следующих случаях;

- При развитии вирусологического прорыва (увеличение уровня РНК вируса гепатита С на >1 log 10 выше низшего уровня или определяемый уровень РНК вируса гепатита С во время лечения после первоначального падения ниже предела обнаружения).

- При сывороточном уровне РНК вируса гепатита С >100 МЕ/мл на 12-й неделе лечения, свидетельствующем о недостаточной эффективности лечения и малой вероятности достижения стойкого вирусологического ответа.

- При наступлении беременности пациентки, получающей лечение препаратом Арланса®, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

- При развитии декомпенсированного заболевания печени (цирроза печени класса В или С по классификации Чайлд-Пью).

Коррекция дозы или приостановление терапии

Снижение дозы препарата Арланса® и/или ритонавира во время терапии не допускается.

В случае отмены терапии препаратом Арланса® по причине развития нежелательных ре­акций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии данным пре­паратом не допускается.

В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих кор­рекции дозы или приостановки терапии лю­бым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.
Побочные эффекты:

Ниже представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе лечения Арланса® в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Для градации частоты побочных эффектов использовалась классификация ВОЗ: очень часто (>1 случая на 10 назначений), часто (>1 случая на 100 назначений) и нечасто (<1 случая на 100 назначений).

Инфекционные и паразитарные заболевания:

нечасто: фарингит, герпес-вирусная инфекция.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

часто: анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

нечасто: гиперчувствительность.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

нечасто: гипотиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

часто: снижение аппетита, гиперурикемия;

нечасто: гипертриглицеридемия.

Нарушения со стороны психики:

нечасто: расстройство сна, бессонница, снижение интереса.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто: головная боль, дисгевзия;

нечасто: сонливость, головокружение.

Нарушения со стороны органа зрения:

нечасто: глазная боль.

Нарушения со стороны сердца:

нечасто: такхикардия.

Нарушения со стороны сосудов:

нечасто: артериальная гипертензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто: кашель;

нечасто: тахипноэ.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто: тошнота, диарея;

нечасто: боль в верхней части живота, сухость во рту, необычный кал, рвота, дискомфорт в животе, хейлит, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость дёсен, анальный зуд, анальная трещина, прокталгия.

Нарушение со стороны печени и желчевыводящих путей:

часто: гипербилирубинемия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто: кожный зуд, алопеция, крапивница, сыпь (папулёзная, макулярная);

нечасто: ксеродерма, сухость кожных покровов, дерматит, экзема, гипергидроз, сыпь

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

часто: миалгия, артралгия;

нечасто: боль в спине, боль в конечности.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто: гемаглобинурия, протеинурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

нечасто: бартолинит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

очень часто: астения;

часто: гриппоподобное состояние, озноб, пирексия, утомляемость, боль;

нечасто: гипертермия.

Лабораторные и инструментальные данные:

очень часто: снижение уровня гемоглобина;

часто: снижение массы тела, повышение температуры тела, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, снижение количества тромбоцитов;

нечасто: снижение количества нейтрофилов, снижение количества лейкоцитов, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение кровяного давления, повышение уровня триглицеридов в крови.

Передозировка:

Максимальная концентрация нарлапревира в плазме была определена при применении нарлапревира в дозе 1500 мг однократно в сутки в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг однократно в сутки на протяжении 5 дней.

При этом явления токсичности препарата не наблюдались.

Данные по передозировке препаратом Арланса® отсутствуют. Следует осуществлять общие профилактические мероприятия и тщательный мониторинг жизненных функций организма. Если пациент находится в сознании, следует вызвать рвоту, возможно применение активированного угля внутрь.

Взаимодействие:

Нарлапревир является субстратом и слабым ингибитором изофермента CYP3A4, кроме того, ритонавир, обязательный компонент терапии с применением нарлапревира, является мощным ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому при применении с лекарственными препаратами, являющимися субстратами, ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, возможно изменение концентрации как нарлапревира и ритонавира, так и сопутствующих препаратов.

Было показано, что прием препарата Арланса® в терапевтических дозах в комбинации с ритонавиром не приводит к удлинению скорректированного интервала QT (QTcF). Однако в дозах, многократно превышающих терапевтическую. Арланса® в комбинации с ритонавиром может удлинять интервал QTcF.

Поэтому препарат Арланса® следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих препараты, удлиняющие интервал QT.

Поскольку Арланса® применяется в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, следует учитывать возможные межлекарственные взаимодействия сопутствующей терапии с каждым из компонентов терапии с применением препарата Арланса®.

Особые указания:

Не допускается применение лекарственного препарата Арланса® в качестве монотерапии (разделы "Показания", "Способ применения и дозы"). Препарат Арланса® следует назначать только в сочетании с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Поэтому перед началом терапии необходимо ознакомиться с инструкциями по применению ритонавира, пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Особые указания, описанные для пэгинтерферона альфа и рибавирина также должны учитываться во время комбинированной терапии с препаратом Арланса®.

Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего и биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки.

Снижение гемоглобина ниже нормы отмечалось на 8-12 неделе лечения у большей доли пациентов, получавших препарат Арланса® и ритонавир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, в сравнении с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. В начале терапии препаратом Арланса® и ритонавиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином чаще отмечалось снижение абсолютного числа лейкоцитов ниже нормы, по сравнению с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. Однако после 4-ой недели группы лечения по этому показателю не различались.

В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.

На сегодняшний день отсутствуют данные по применению нарлапревира у пациентов с ко-инфекцией вирусных гепатитов В и С. Тем не менее, следует иметь в виду, что элиминация вируса гепатита С (ВГС) в процессе лечения может приводить к повышению репликативной активности вируса гепатита В (ВГВ) и переходу гепатита В в активную фазу. До начала комбинированной терапии хронического гепатита С препаратом Арланса® пациент должен быть обследован на наличие хронической, латентной или перенесенной ВГВ-инфекции с определением серологических маркеров: HBsAg, анти- НВс, анти-IIBs и ДНК ВГВ. У пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВГВ следует проводить мониторинг вирусной нагрузки ВГВ до начала комбинированной терапии с препаратом Арланса®, во время лечения и после его окончания.

Пропуск дозы

Если опоздание в приеме нарлапревира составило менее 12 часов, то пропущенную дозу нарлапревира следует как можно быстрее принять вместе с пищей и на следующий день возобновить обычный режим дозирования.

Если опоздание в приеме ритонавира составило менее 12 часов, то пропущенную дозу ритонавира следует принять как можно быстрее и на следующий день возобновить обычный режим дозирования.

Если пациент забыл принять и нарлапревир и ритонавир, и опоздание в их приеме составило 12 часов и более, то пропущенные дозы нарлапревира и ритонавира в этот день принимать не следует; на следующий день нарлапревир и ритонавир следует принять в обычное время.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

В настоящее время не были выявлены какие-либо эффекты нарлапревира, влияющие на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований влияния нарлапревира на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Из-за возможности появления утомляемости или сонливости на фоне комбинированной терапии препаратом Арланса®, ритонавиром. пэгинтерфероном альфа и рибавирином не рекомендуется управлять автомобилем и/или сложной техникой.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг.

Упаковка:

Для препарата, фасовку которого осуществляет Ховион ФармаСциенс, С.А., Португалия, упаковку - АО "Р-Фарм", Россия

По 36 таблеток во флаконы из белого матового полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), содержащие два пакетика с влагопоглотителем по 1 г. Флаконы закрывают полипропиленовыми укупорочными элементами из двух элементов с защитой от вскрытия детьми. На каждый флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку. Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

Для препарата, фасовку и упаковку которого осуществляет АО "Р-Фарм", Россия

По 28, 36 или 56 таблеток во флаконы из полиэтилена. Флаконы закрывают крышкой из полипропилена с влагопоглотителем и с контролем вскрытия. Свободное пространство во флаконе заполняют ватой медицинской гигроскопической или стерильным ватным шариком медицинским. На каждый флакон наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или самоклеящуюся этикетку. Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек:

По рецепту