Цинакальцет (табл. п. плен. о. 30 мг № 30) Хетеро Лабс Лимитед Индия Макиз-Фарма ООО Россия в аптеках города Красноуфимска
|
Номер регистрационного удостоверения: |
ЛП-006222 |
|
Дата регистрации: Дата переоформления: |
26.05.2020 |
|
Дата окончания действия: |
26.05.2025 |
|
Срок введения в гражданский оборот: |
5 лет |
|
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: |
Хетеро Лабс Лимитед - Индия |
|
Торговое наименование |
Цинакальцет |
|
Международное непатентованное или химическое наименование: |
Цинакальцет |
| Лекарственная форма | Дозировка | Срок годности | Условия хранения |
|---|---|---|---|
| Упаковки | |||
| таблетки покрытые пленочной оболочкой | 30 мг | 2 года | При температуре не выше 25 град. |
|
|||
| таблетки покрытые пленочной оболочкой | 60 мг | 2 года | При температуре не выше 25 град. |
|
|||
| таблетки покрытые пленочной оболочкой | 90 мг | 2 года | При температуре не выше 25 град. |
|
|||
| № п/п | Стадия производства | Производитель | Адрес производителя | Страна |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Выпускающий контроль качества | Общество с ограниченной ответственностью "МАКИЗ-ФАРМА" (ООО "МАКИЗ-ФАРМА") | 109029, г. Москва, Автомобильный проезд, д. 6, стр. 4, стр. 6, стр. 8 | Россия |
| 2 | Выпускающий контроль качества | Хетеро Лабс Лимитед | Unit V, Sy. No. 439, 440, 441 & 458, TSIIC Formulation SEZ, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar District, Telangana, India | Индия |
| 3 | Производитель (готовой ЛФ) | Общество с ограниченной ответственностью "МАКИЗ-ФАРМА" (ООО "МАКИЗ-ФАРМА") | 109029, г. Москва, Автомобильный проезд, д. 6, стр. 4, стр. 6, стр. 8 | Россия |
| 4 | Производитель (готовой ЛФ) | Хетеро Лабс Лимитед | Unit V, Sy. No. 439, 440, 441 & 458, TSIIC Formulation SEZ, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar District, Telangana, India | Индия |
| 5 | Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку) | Общество с ограниченной ответственностью "МАКИЗ-ФАРМА" (ООО "МАКИЗ-ФАРМА") | 109029, г. Москва, Автомобильный проезд, д. 6, стр. 4, стр. 6, стр. 8 | Россия |
| 6 | Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку) | Хетеро Лабс Лимитед | Unit V, Sy. No. 439, 440, 441 & 458, TSIIC Formulation SEZ, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar District, Telangana, India | Индия |
| 7 | Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка) | Общество с ограниченной ответственностью "МАКИЗ-ФАРМА" (ООО "МАКИЗ-ФАРМА") | 109029, г. Москва, Автомобильный проезд, д. 6, стр. 4, стр. 6, стр. 8 | Россия |
| 8 | Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка) | Хетеро Лабс Лимитед | Unit V, Sy. No. 439, 440, 441 & 458, TSIIC Formulation SEZ, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar District, Telangana, India | Индия |
| Фармако-терапевтическая группа |
|---|
| антипаратиреоидное средство |
| Код АТХ | АТХ |
|---|---|
| H05BX01 | Цинакальцет |
Торговое наименование препарата
Цинакальцет
Международное непатентованное наименование
Цинакалцет
Лекарственная форма
таблетки покрытые пленочной оболочкой
Состав
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 30 мг содержит:
действующее вещество: цинакальцета гидрохлорид - 33,064 мг (в пересчете на цинакальцет - 30,000 мг).
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип-102) - 86,156 мг; крахмал прежелатинизированный - 46,747 мг; кросповидон - 11,333 мг; магния стеарат - 1,800 мг; тальк - 0,900 мг.
состав оболочки: Опадрай II зеленый 32К510043 (гипромеллоза - 39,0%, лактозы моногидрат - 28,0%; титана диоксид - 20,7%; триацетин - 8,0%, краситель "индигокармин алюминиевый лак" - 2,2%, краситель железа оксид желтый - 2,1%) - 5,400 мг; Аквариус ВР 19008 ICE белый (гипромеллоза - 85,0%, макрогол - 15,0%) - 1,854 мг.
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 60 мг содержит:
действующее вещество: цинакальцета гидрохлорид - 66,127 мг (в пересчете на цинакальцет - 60,000 мг).
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип-102) - 172,313 мг; крахмал прежелатинизированный - 93,493 мг; кросповидон - 22,667мг; магния стеарат - 3,600 мг; тальк - 1,800 мг.
состав оболочки: Опадрай II зеленый 32К510043 (гипромеллоза - 39,0%, лактозы моногидрат - 28,0%; титана диоксид - 20,7%; триацетин - 8,0%, краситель "индигокармин алюминиевый лак" - 2,2%, краситель железа оксид желтый - 2,1%) - 10,800 мг; Аквариус ВР 19008 ICE белый (гипромеллоза - 85,0%, макрогол - 15,0%) - 3,708 мг.
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 90 мг содержит:
действующее вещество: цинакальцета гидрохлорид - 99,191 мг (в пересчете на цинакальцет - 90,000 мг).
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип-102) - 258,469 мг; крахмал прежелатинизированный - 140,240 мг; кросповидон - 34,000 мг; магния стеарат - 5,400 мг; тальк - 2,700 мг.
состав оболочки: Опадрай II зеленый 32К510043 (гипромеллоза - 39,0%, лактозы моногидрат - 28,0%; титана диоксид - 20,7%; триацетин - 8,0%, краситель "индигокармин алюминиевый лак" - 2,2%, краситель железа оксид желтый - 2,1%) - 16,200 мг; Аквариус ВР 19008 ICE белый (гипромеллоза - 85,0%, макрогол - 15,0%) - 5,562 мг.
Описание
Дозировка 30 мг
Двояковыпуклые таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой светло- зеленого цвета, с гравировкой "Н" на одной стороне и "С6" на другой.
Дозировка 60 мг
Двояковыпуклые таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой светло- зеленого цвета, с гравировкой "Н" на одной стороне и "С7" на другой.
Дозировка 90 мг
Двояковыпуклые таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой светло- зеленого цвета, с гравировкой "Н" на одной стороне и "С8" на другой.
Фармакотерапевтическая группа
Антипаратиреоидное средство
Код АТХ
H05BX01
Фармакодинамика:
Механизм действия
Кальций-чувствительные рецепторы находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидной железы являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакальцет обладает кальцимиметическим действием непосредственно снижающим концентрацию ПТГ повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение уровня ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови.
Снижение уровня ПТГ коррелирует с концентрацией цинакальцета. После достижения равновесного состояния концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами препарата.
Вторичный гиперпаратиреоз
Взрослые пациенты
Три клинических исследования продолжительностью шесть месяцев (двойные слепые плацебо-контролируемые) включали пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности находящихся на диализе с неконтролируемой формой вторичного гиперпаратиреоза (1136 пациентов). Демографические и исходные характеристики были типичными для популяции пациентов со вторичным гиперпаратиреозом (ГПТ) находящихся на диализе. Средние начальные показатели концентрации интактного паратиреоидного гормона (иПТГ) в трех клинических исследованиях составляли 733 и 683 пг/мл (778 и 724 пмоль/л) в группах цинакальцета и плацебо соответственно 66% пациентов принимали витамин D перед включением в исследование и > 90% принимали лекарственные препараты связывающие фосфаты. У пациентов принимающих цинакальцет отмечалось значительное снижение концентрации иПТГ кальция и фосфора в сыворотке кальций-фосфорного произведения (Са х Р) по сравнению с пациентами в группе плацебо которые получали стандартную терапию и результаты были сопоставимы во всех трех исследованиях. В каждом из этих исследований первичная конечная точка (доля пациентов с уровнем иПТГ ≤ 250 пг/мл (≤ 265 пмоль/л)) была достигнута у 41% 46% 35% пациентов получающих цинакальцет в сравнении с 4% 7% и 6% пациентов получающих плацебо. Примерно 60% пациентов получающих цинакальцет достигли снижения уровня иПТГ ≥ 30% и данный эффект наблюдался по всему спектру исходных уровней иПТГ. Среднее снижение сывороточных уровней Са х Р кальция и фосфора составляло 14% 7% и 8% соответственно.
Снижение уровня иПТГ и Са х Р поддерживалось на протяжении 12 месяцев терапии. Цинакальцет снижал уровень иПТГ кальция и фосфора и Са х Р независимо от начального уровня иПТГ или Са х Р режима диализа (перитонеальный диализ по сравнению с гемодиализом) продолжительности диализа и от того применялся или нет витамин D. Снижение уровня ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением уровня маркеров костного метаболизма (специфической костной щелочной фосфатазы N-телопептидов обновления костной ткани и костного фиброза). При проведении ретроспективного анализа пула данных собранных по итогам 6 и 12-месячных клинических исследований с помощью метода Каплана-Мейера показатели костных переломов и паратиреоидэктомий были ниже в группе цинакальцета по сравнению с контрольной группой.
Предварительные исследования в отношении пациентов страдающих хронической болезнью почек (ХБП) и вторичным гиперпаратиреозом не находящихся на диализе указывают на то что цинакальцет снижал уровень ПТГ точно также как у пациентов с диагнозом терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) и вторичным
гиперпаратиреозом находящихся на диализе. Однако для пациентов в предиализной стадии почечной недостаточности не были установлены эффективность безопасность оптимальные дозировки и цели терапии. Данные исследования показали что у пациентов с ХБП не находящихся на диализе и получающих цинакальцет существует больший риск развития гипокальциемии по сравнению с находящимися на диализе пациентами с терминальной стадией почечной недостаточности получающими цинакальцет что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или остаточной функцией почек.
Исследование EVOLVE (Evaluation Of Cinacalcet Therapy to Lower Cardio Vascular Events - оценка терапии цинакальцетом для снижения частоты сердечно-сосудистых событий) представляло собой рандомизированное двойное слепое клиническое исследование оценивающее снижение риска общей смертности и сердечно-сосудистых осложнений при применении цинакальцета гидрохлорида по сравнению с плацебо у 3883 пациентов с вторичным ГПТ и ХБП находящихся на диализе. Исследование не достигло первичной цели - продемонстрировать снижение риска общей смертности или сердечно-сосудистых событий включая инфаркт миокарда госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии сердечную недостаточность или заболеваний периферических сосудов (ОР 093; 95% ДИ: 085 102; р = 0112). После поправки на исходные характеристики во вторичном анализе ОР для первичной комбинированной конечной точки составило 088; 95% ДИ: 079 097.
Карцинома паращитовидных желез и первичных гиперпаратиреоз
В одном исследовании 46 взрослых пациентов (29 - с карциномой паращитовидных желез и 17 - с первичным ГПТ и тяжелой гиперкальциемией у которых паратиреоидэктомия не дала результатов или была противопоказана) получали цинакальцет до 3 лет (в среднем - 328 дней для пациентов с карциномой паращитовидных желез и 347 дней - для пациентов с первичным ГПТ). Цинакальцет применялся в дозах от 30 мг (2 раза в сутки) до 90 мг (4 раза в сутки). Первичной конечной точкой в данном исследовании являлось снижение концентрации кальция в сыворотке крови ≥ 1 мг/дл (≥ 025 ммоль/л). У пациентов с карциномой паращитовидных желез средняя концентрация кальция в сыворотке крови снижалась с 141 мг/дл до 124 мг/дл (с 35 ммоль/л до 31 ммоль/л) в то время как у пациентов с первичным ГПТ концентрация кальция в сыворотке крови снижалась с 127 мг/дл до 104 мг/дл (с 32 ммоль/л до 26 ммоль/л). У 18 из 29 пациентов (62%) с карциномой паращитовидных желез и 15 из 17 пациентов (88%) с первичным ГПТ достигнуто снижение концентрации кальция в сыворотке крови ≥ 1 мг/дл (≥ 025 ммоль/л).
В плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 28 недель было включено 67 взрослых пациентов с первичным ГПТ которые соответствовали критериям для проведения паратиреоидэктомии на основании скорректированной общей концентрации кальция в сыворотке крови >113 мг/дл (282 ммоль/л) но ≤ 125 мг/дл (312 ммоль/л) которым однако данное вмешательство не было выполнено. Начальная доза цинакальцета составляла 30 мг 2 раза в сутки и ее титровали для поддержания нормального диапазона скорректированной общей концентрации кальция в сыворотке крови. Значительное число пациентов принимающих цинакальцет достигли общую концентрацию кальция в сыворотке крови ≤ 103 мг/дл (257 ммоль/л) и снижение общей концентрации кальция в сыворотке крови на ≥ 1 мг/дл (025 ммоль/л) по сравнению с пациентами принимающими плацебо (758% по сравнению с 0% и 848% по сравнению с 59% соответственно)
Фармакокинетика:
Всасывание
После перорального приема цинакальцета максимальная концентрация (Сmах) цинакальцета в плазме крови достигается примерно через 2-6 часов. Абсолютная биодоступность цинакальцета при приеме натощак установленная на основании сравнения результатов различных исследований составляла примерно 20-25%. При приеме цинакальцета вместе с пищей его биодоступность увеличивается примерно па 50-80%. Подобное повышение концентрации цинакальцета в плазме крови наблюдалось независимо от содержания жира в пище.
При дозировках свыше 200 мг наблюдается насыщение абсорбции вероятно вследствие плохой растворимости.
Распределение
Отмечается высокий объем распределения (приблизительно 1000 литров) что указывает на широкое распределение в тканях. Цинакальцет примерно на 97% связывается с белками плазмы и распределяется на минимальном уровне в эритроцитах. После всасывания снижение концентрации цинакальцета происходит в два этапа с первоначальным периодом полувыведения примерно 6 часов и окончательным периодом полувыведения от 30 до 40 часов. Равновесное состояние концентрации цинакальцета достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией.
Фармакокинетические параметры цинакальцета не изменяются со временем.
Метаболизм
Цинакальцет метаболизируется группой ферментов преимущественно CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1А2 не была подтверждена клиническими методами). Основные циркулирующие метаболиты неактивны.
Согласно данным исследований invitro цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6 однако при концентрациях достигавшихся в клинических условиях цинакальцет не подавляет активности других ферментов CYP в том числе CYP1A2 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 и CYP3A4 и также не является индуктором CYP1A2 CYP2C19 и CYP3A4.
Выведение
После введения здоровым добровольцам 75 мг меченой радиоизотопным методом дозы цинакальцет подвергался быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией. Выведение радиоактивности происходило в основном путем выведения метаболитов почками. Примерно 80% вводимой дозы обнаруживалось в моче и 15% в кале.
Линейность/нелинейность
Увеличение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) и Сmах цинакальцета происходит практически линейно в диапазоне дозирования 30-180 мг один раз в день.
Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия
Вскоре после введения цинакальцета уровень ПТГ начинает понижаться; при этом максимальное снижение происходит примерно через 2-6 часов после введения что соответствует максимальной концентрации цинакальцета (Сmах). После этого концентрация цинакальцета начинает снижаться а уровень ПТГ увеличивается в течение 12 часов после введения дозы и затем супрессия ПТГ остается примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования один раз в день. Концентрация ПТГ в клинических исследованиях цинакальцета измерялась в конце интервала дозирования.
Пожилые: в фармакокинетике цинакальцета не отмечено клинически значимых различий связанных с возрастом пациентов.
Почечная недостаточность: фармакокинетический профиль цинакальцета у пациентов с почечной недостаточности легкой средней и тяжелой степени и пациентов находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе сопоставим с фармакокинетическим профилем здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность: печеночная недостаточность легкой степени тяжести не оказывает заметного влияния на фармакокинетику цинакальцета. По сравнению с группой с нормальной функцией печени средние показатели AUC цинакальцета были примерно в два раза выше в группе с умеренными нарушениями функции печени и примерно в 4 раза выше при печеночной недостаточности тяжелой степени. Средний период полувыведения цинакальцета у пациентов с умеренной и тяжелой степенями печеночной недостаточности увеличивается соответственно на 33% и 70%. Печеночная недостаточность не влияет на степень связывания цинакальцета с белками. Поскольку подбор доз проводится на основании параметров эффективности и безопасности для пациентов с печеночной недостаточностью не требуется проводить дополнительной коррекции дозы (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания").
Пол: клиренс цинакальцета может быть ниже у женщин чем у мужчин. Поскольку подбор доз проводится индивидуально не требуется проводить дополнительную коррекцию дозы в зависимости от пола пациента.
Дети: фармакокинетика цинакальцета была изучена у 12 детей (6-17 лет) с ХБП находящихся на диализе после однократного перорального приема 15 мг. Средние значения AUC и Сmах (235 (диапазон от 722 до 772) нг*час/мл и 726 (диапазон от 180 до 174) нг/мл соответственно) находились в пределах приблизительно 30% средних значений AUC и Сmах наблюдавшихся в одном исследовании у здоровых взрослых добровольцев после однократного перорального приема 30 мг препарата (336 (диапазон от 4.75 до 669) нг*час/мл и 542 (диапазон от 141 до 127) нг/мл соответственно). Ввиду ограниченных данных у детей не исключается потенциально более выраженная экспозиция определенной дозы цинакальцета у детей младшего возраста с меньшей массой тела по сравнению с детьми старшего возраста имеющими большую массу тела. Фармакокинетика повторных доз у детей не изучалась.
Курение: клиренс цинакальцета выше у курильщиков чем у некурящих. По всей видимости это обусловлено индукцией метаболизма проходящего при участии CYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии концентрация цинакальцета в плазме может измениться и может потребоваться коррекция дозы.
Доклинические исследования безопасности
Цинакальцет не оказывал тератогенного эффекта у кроликов при использовании в дозах соответствовавших 04% (из расчета значений AUC) максимальной дозы препарата при применении у человека при вторичном ГПТ (180 мг/сутки). Препарат не проявлял тератогенной активности у крыс в дозах превышающих в 44 раза (из расчета значений AUC) максимальную дозу препарата при применении у человека при вторичном ГПТ. Препарат не оказывал влияния на фертильность самцов и самок при экспозиции в дозах до 4 раз превышающих дозу препарата у человека 180 мг/сутки (значения безопасного диапазона в небольшой популяции пациентов получавших препарат в максимальной клинической дозе 360 мг/сутки составили бы приблизительно половину приведенных выше значений).
У беременных крыс регистрировалось незначительное снижение массы тела и потребление пищи при использовании препарата в максимальной дозе. Снижение массы тела плодов также отмечалось при использовании препарата у самок в дозах вызывавших тяжелую гипокальциемию. Было показано что цинакальцет проникает через плацентарный барьер у кроликов.
Не было выявлено ни генотоксического ни канцерогенного потенциала цинакальцета. По данным токсикологических исследований безопасный диапазон является достаточно узким поскольку в экспериментах на животных ограничивающим дозу фактором была гипокальциемия. Развитие катаракты и помутнение хрусталика наблюдались при проведении токсикологических и канцерогенных исследований на грызунах с многократным введением доз. Однако такие явления не наблюдались в экспериментах на собаках и обезьянах или в ходе клинических исследований где проводился мониторинг в отношении образования катаракты. Известно что у грызунов катаракта может возникать как следствие гипокальциемии.
В исследованиях invitro значения IC50для транспортера серотонина и Катрканалов были в 7 и 12раз выше соответственно по сравнению со значениями ЕС50для кальций-чувствительного рецептора в тех же условиях эксперимента. Клиническая значимость этого феномена не известна однако потенциальная способность цинакальцета воздействовать на эти дополнительные мишени не может быть полностью исключена.
Показания:
Вторичный гиперпаратиреоз
Взрослые пациенты
Лечение вторичного гиперпаратиреоза (ГПТ) у взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) находящихся на диализе.
Цинакальцет может также назначаться в составе комбинированной терапии включающей препараты связывающие фосфаты и/или витамин D соответственно (см. раздел "Фармакодинамика").
Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз у взрослых
Снижение выраженности гиперкальциемии у взрослых пациентов с:
- карциномой паращитовидных желез;
- первичным ГПТ при котором показана паратиреоидэктомия по результатам оценки концентрация кальция в сыворотке крови (согласно соответствующим рекомендациям по лечению) но ее выполнение не оправдано клинически или противопоказано.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к активному компоненту или любым другим компонентам препарата.
Гипокальциемия (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания").
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).
Беременность и лактация:
Беременность
Клинические данные о применении цинакальцета при беременности отсутствуют. В экспериментах на животных не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического ни тератогенного действия в ходе экспериментов на беременных самках крыс и кроликов за исключением снижения массы тела плодов у крыс при использовании токсических доз у беременных самок (см. раздел "Доклинические исследования безопасности"). При беременности препарат Цинакальцет следует применять только в тех случаях если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.
Грудное вскармливание
До настоящего времени не изучена возможность проникновения цинакальцета в грудное молоко. Цинакальцет проникает в грудное молоко кормящих крыс при этом отмечается высокое соотношение концентраций в молоке к концентрациям в плазме. После тщательной оценки соотношения риск/польза следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или приема препарата Цинакальцет.
Фертильность
Клинические данные по влиянию цинакальцета на фертильность отсутствуют. В экспериментах на животных изменений фертильности не установлено.
Способ применения и дозы:
Для приема внутрь.
Препарат Цинакальцет рекомендуется принимать во время еды или вскоре после приема пищи поскольку в ходе исследований было показано что биодоступность цинакальцета увеличивается при приеме препарата с пищей (см. раздел "Фармакокинетика")
Таблетки нужно принимать целиком не разжевывая не разламывая и не разделяя их.
Вторичный гиперпаратиреоз
Взрослые и пациенты пожилого возраста (> 65 лет)
Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет 30 мг один раз в день. Титрование дозы Цинакальцета следует проводить каждые 2-4 недели до максимальной дозы 180 мг (один раз в сутки) при которой у пациентов находящихся на диализе достигается целевая концентрация ПТГ в диапазоне 150-300 пг/мл (159-318 пмол/л) определяемая по уровню иПТГ. Определение уровня ПТГ должно проводиться не раньше чем через 12 часов после приема препарата Цинакальцет. При оценке концентрации ПТГ следует придерживаться современных рекомендаций.
Уровень ПТГ следует определять через 1-4 недели после начала терапии или коррекции дозы препарата Цинакальцет. При приеме поддерживающей дозы мониторинг уровня ПТГ должен проводиться примерно 1 раз в 1-3 месяца. Для определения уровня ПТГ можно использовать содержание иПТГ или биоинтактного ПТГ (биПТГ); терапия препаратом Цинакальцет не меняет соотношения между иПТГ и биПТГ.
Коррекция дозы в зависимости от концентрации кальция в сыворотке крови
Перед приемом первой дозы препарата Цинакальцет необходимо убедиться что скорректированная концентрация кальция в сыворотке крови находится на уровне нижней границы диапазона нормальных значений или выше (см. раздел "Особые указания"). Диапазон нормальных значений концентрации кальция может различаться в зависимости от методов используемых в локальной лаборатории.
Во время титрования дозы необходимо часто проводить мониторинг уровня кальция в сыворотке крови в том числе через 1 неделю после начала терапии или коррекции дозы препарата Цинакальцет. После достижении поддерживающей дозы необходима оценка концентрации кальция в сыворотке крови приблизительно 1 раз в месяц. При снижении скорректированной концентрации кальция в сыворотке крови ниже 84 мг/дл (21 ммоль/л) и/или развитии клинических проявлений гипокальциемии рекомендуется следующее лечение:
Скорректированная концентрация кальция в сыворотке крови или наличие клинических проявлений гипокальциемии
Рекомендации
< 84 мг/дл (21 ммоль/л) но > 75 мг/дл (19 ммоль/л) или наличие клинических проявлений гипокальциемии
Фосфат-связывающие препараты на основе кальция витамин D и/или коррекция концентрации кальция в диализном растворе могут применяться для повышения концентрации кальция в сыворотке крови согласно решению лечащего врача.
< 84 мг/дл (21 ммоль/л) но > 75 мг/дл (19 ммоль/л) или стойкие симптомы гипокальциемии несмотря на попытки повысить концентрацию кальция в сыворотке крови.
Снизить дозировку или отменить препарат Цинакальцет.
≤ 75 мг/дл (19 ммоль/л) или стойкие симптомы гипокальциемии и невозможность повышения дозировки витамина D.
Следует прекратить прием препарата Цинакальцет до достижения концентрации кальция в сыворотке крови 80 мг/дл (20 ммоль/л) и/или разрешения симптомов гипокальциемии. Возобновление терапии препаратом Цинакальцет производится в дозе сниженной на одну ступень.
Дети
Препарат Цинакальцет не показан для применения у детей.
Переход с этелкальцетида на препарат Цинакальцет
Переход с этелкальцетида на препарат Цинакальцет и соответствующий период вымывания у пациентов не изучали. Лечение препаратом Цинакальцет у пациентов ранее получавших этелкальцетид можно начинать только после проведения как минимум трех последовательных сеансов гемодиализа с измерением уровня сывороточного кальция. Перед назначением препарата Цинакальцет необходимо убедиться что концентрация сывороточного кальция находится в диапазоне нормальных значений (см. разделы "Особые указания" и "Побочное действие").
Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз
Взрослые и пациенты пожилого возраста (> 65 лет)
Рекомендуемая начальная доза препарата Цинакальцет для взрослых составляет 30 мг кратность приема: два раза в сутки. Титрование дозы Цинакальцета следует проводить каждые 2-4 недели увеличивая дозу препарата следующим образом: 30 мг два раза в сутки 60 мг два раза в сутки 90 мг два раза в сутки и 90 мг три или четыре раза в сутки по мере необходимости для снижения концентрации кальция в сыворотке крови до верхнего предела нормального диапазона или ниже. Максимальная доза применявшаяся в ходе клинических исследований составляла 90 мг при кратности приема четыре раза в сутки. Концентрация кальция в сыворотке крови должна определяться через 1 неделю после начала терапии или коррекции дозы препарата Цинакальцет. С того момента когда установлена поддерживающая доза концентрация сывороточного кальция должна определяться каждые 2-3 месяца. После титрования до максимальной дозы следует проводить периодический мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови. Если клинически значимое снижение концентрации кальция в сыворотке крови не достигается на поддерживающей дозе следует решить вопрос о прекращении терапии препаратом Цинакальцет (см. раздел "Фармакодинамика").
Дети
Безопасность и эффективность препарата Цинакальцет у детей при лечении карциномы паращитовидных желез и первичного гиперпаратиреоза не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.
Печеночная недостаточность
У пациентов с печеночной недостаточностью не требуется коррекции начальной дозы. Препарат Цинакальцет следует назначать с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степеней. Необходимо тщательное клиническое наблюдение пациента в период подбора дозы (титрования) и при продолжении терапии (см. разделы "Особые указания" "Фармакокинетика").
Побочные эффекты:
Резюме по профилю безопасности препарата
Вторичный гиперпаратиреоз карцинома паращитовидной железы и первичный гиперпаратиреоз
Согласно имеющимся данным у пациентов получавших цинакальцет в плацебо- контролируемых исследованиях и несравнительных исследованиях наиболее распространенными нежелательными реакциями были тошнота и рвота. У большинства пациентов тошнота и рвота были легкой или средней степени тяжести и носили преходящий характер. Причинами отмены терапии вследствие нежелательных эффектов были главным образом тошнота и рвота.
Перечень нежелательных реакций
Далее перечислены нежелательные реакции которые по результатам анализа причинно- следственной связи на основе убедительных доказательств были расценены как по меньшей мере возможно связанные с терапией цинакальцетом в плацебо-контролируемых исследованиях и несравнительных исследованиях: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000).
Частота развития нежелательных реакций по данным контролируемых клинических исследований и опыту применения в рутинной клинической практике:
Со стороны иммунной системы
Часто*: реакции гиперчувствительности.
Метаболизм и питание
Часто: анорексия снижение аппетита.
Со стороны нервной системы
Часто: судорожные припадки** головокружение парестезии головная боль.
Со стороны сердца
Частота неизвестна*: ухудшение течения сердечной недостаточности** удлинение интервала QT и желудочковые аритмии как следствие гипокальциемии**.
Со стороны сосудов
Часто: гипотензия.
Со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения
Часто: инфекция верхних дыхательных путей диспноэ кашель.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: тошнота рвота; часто: диспепсия диарея боль в животе боль в эпигастрии запор.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: кожные высыпания.
Со стороны скелетной мышечной и соединительной ткани
Часто: миалгия мышечный спазм боль в спине.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто: астения.
Лабораторные и инструментальные данные
Часто: гипокальциемия** гиперкалиемия снижение уровня тестостерона**.
**см. раздел "Особые указания"
*см. раздел "Описание отдельных нежелательных реакций"
Описание отдельных нежелательных реакций
Реакции гиперчувствительности
При применении цинакальцета в рутинной практике были выявлены реакции гиперчувствительности включающие ангионевротический отек и крапивницу. Частота развития отдельных реакций включая ангионевротический отек и крапивницу не может быть оценена на основании имеющихся данных.
Гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности
У пациентов с сердечной недостаточностью принимавших цинакальцет в ходе пострегистрационного наблюдения за безопасностью регистрировались отдельные случаи идиосинкразической гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности; частота развития данных случаев не может быть оценена на основании имеющихся данных.
Удлинение интервала QTи желудочковые аритмии как следствие гипокальциемии
При применении цинакальцета в рутинной практике были выявлены случаи удлинения интервала QT и желудочковых аритмий возникших вследствие гипокальциемии однако частота развития таких нарушений не может быть оценена на основании имеющихся данных (см. раздел "Особые указания").
Дети
Цинакальцет противопоказан к применению в педиатрической практике. В клиническом исследовании с участием педиатрических пациентов был зарегистрирован летальный случай у пациента с тяжелой гипокальциемией.
Передозировка:
Дозы титрованные до уровня до 300 мг один раз в день назначали взрослым пациентам находящимся на диализе при этом нежелательных явлений не отмечалось.
Передозировка цинакальцетом может привести к гипокальциемии. В случае передозировки у пациентов следует контролировать концентрацию кальция для своевременного выявления гипокальциемии. Следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Поскольку степень связывания цинакальцета с белками высокая гемодиализ при передозировке не эффективен.
Взаимодействие:
Лекарственные средства достоверно снижающие концентрацию кальция в сыворотке крови
Одновременное применение препарата Цинакальцет с другими лекарственными средствами которые достоверно снижают концентрацию кальция в сыворотке крови может повысить риск развития гипокальциемии (см. раздел "Особые указания"). Пациенты получающие препарат Цинакальцет не должны получать этелкальцетид (см. раздел "Особые указания").
Влияние других лекарственных средств на цинакальцет
Цинакальцет частично метаболизируется изоферментом CYP3A4. Одновременный прием 200 мг кетоконазола два раза в день (мощный ингибитор CYP3A4) приводил к повышению концентраций цинакальцета примерно в 2 раза. Может потребоваться коррекция дозы препарата Цинакальцет если пациент получающий препарат Цинакальцет начинает или прекращает терапию мощным ингибитором (например кетоконазол итраконазол телитромицин вориконазол ритонавир) или индуктором (например рифампицин) этого фермента.
Данные полученные при проведении экспериментов invitro указывают на то что цинакальцет частично метаболизируется изоферментом CYP1A2. Курение стимулирует активность CYP1A2. Было отмечено что клиренс цинакальцета на 36-38% выше у курильщиков чем у некурящих. Влияние ингибиторов CYP1А2 (например флувоксамина ципрофлоксацина) на плазменные концентрации цинакальцета не изучалось. Может потребоваться коррекция дозы если во время терапии препаратом Цинакальцет пациент начинает или прекращает курение или начинает или прекращает одновременный прием мощных ингибиторов CYP1A2.
Кальция карбонат: одновременное применение кальция карбоната (однократная доза 1500 мг) не изменяло фармакокинетику цинакальцета.
Севеламер: одновременное применение севеламера (2400 мг три раза в день) не оказывало влияния на фармакокинетику цинакальцета.
Пантопразол: одновременное применение пантопразола (80 мг один раз в день) не изменяло фармакокинетику цинакальцета.
Влияние цинакальцета на другие лекарственные средства
Лекарственные средства метаболизирующиеся изоферментом Р450 2D6 (CYP2D6): цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. Может потребоваться коррекция доз одновременно применяемых лекарственных средств в особенности используемых в индивидуальной титруемой дозе и обладающих узким терапевтическим индексом преимущественно метаболизирующихся CYP2D6 (например флекаинид пропафенон метопролол дезипрамин нортриптилин кломипрамин).
Дезипрамин: одновременный прием дозы 90 мг цинакальцета один раз в день с 50 мг дезипрамина преимущественно метаболизирующегося CYP2D6 значительно повышал уровень экспозиции дезипрамина (в 36 раза) (90% доверительный интервал 30; 44) у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6.
Декстрометорфан: многократный прием цинакальцета в дозе 50 мг увеличивал AUC декстрометорфана при приеме в дозе 30 мг (метаболизируемого преимущественно CYP2D6) в 11 раз у быстрых метаболизаторов CYP2D6.
Варфарин: многократный пероральный прием цинакальцета не влиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (измерялись протромбиновое время и активность фактора свертывания крови VII).
Отсутствие эффекта цинакальцета на фармакокинетику R- и S-варфарина и отсутствие аутоиндукции ферментов у пациентов после многократного приема препарата указывает на то что цинакальцет не является индуктором CYP3A4 CYP1A2 или CYP2C9 у человека.
Мидазолам: одновременное применение цинакальцета (90 мг) и перорального мидазолама (2 мг) субстрата CYP3A4 и CYP3A5 не влияло на фармакокинетику мидазолама. Эти данные указывают на то что цинакальцет не влияет на фармакокинетику класса лекарственных средств метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 и CYP3A5 таких как некоторые иммунодепрессанты включая циклоспорин и такролимус.
Фармацевтическая несовместимость
Не применимо.
Особые указания:
Сывороточный кальций
У взрослых и детей принимавших цинакальцет были зарегистрированы угрожающие жизни явления и случаи смерти связанные с гипокальциемией. Проявления гипокальциемии могут включать парестезии миалгии спазмы тетанию и судороги. Снижение концентрации кальция в сыворотке крови может также удлинять интервал QT и как следствие приводить к развитию желудочковых аритмий на фоне гипокальциемии. У пациентов принимавших цинакальцет были зарегистрированы случаи удлинения интервала QT и развития желудочковых аритмий вследствие гипокальциемии (см. раздел "Побочное действие"). Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с другими факторами риска удлинения интервала QT например у пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или у пациентов принимающих лекарственные препараты которые по имеющимся данным удлиняют интервал QT.
Так как цинакальцет понижает концентрацию кальция в сыворотке крови необходимо проводить тщательный мониторинг в отношении развития гипокальциемии (см. раздел "Способ применения и дозы"). Концентрацию кальция в сыворотке крови следует определять в течение 1 недели после начала терапии или коррекции дозы препарата Цинакальцет.
Взрослые пациенты
Лечение препаратом Цинакальцет не следует возобновлять у пациентов с концентрацией кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже нижней границы нормального диапазона.
Среди пациентов с ХБП находящихся на диализе и принимающих цинакальцет примерно 30% пациентов имели как минимум однократно концентрацию кальция в сыворотке крови менее 75 мг/дл (19 ммоль/л).
Пациенты с ХБП не получающие диализ
Цинакальцет не показан взрослым пациентам с диагнозом ХБП не находящимся на диализе. Предварительные исследования показали что у пациентов с диагнозом ХБП не находящихся на диализе возрастает риск развития гипокальциемии (концентрация сывороточного кальция < 84 мг/дл [21 ммоль/л]) по сравнению с пациентами на диализе что может быть обусловлено более низким уровнем начальной концентрацией кальция и/или наличием остаточной функции почек.
Судороги
У пациентов получавших цинакальцет. регистрировались случаи судорожных припадков (см. раздел "Побочное действие"). Значительное снижение концентрации кальция в сыворотке крови приводило к снижению судорожного порога. Поэтому необходим тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови у пациентов получающих препарат Цинакальцет особенно имеющих судорожные расстройства в анамнезе.
Гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности
У пациентов с нарушением функции сердца регистрировались случаи гипотензии и/или ухудшение течения сердечной недостаточности у которых не могла быть полностью исключена причинно-следственная связь с применением цинакальцета и которые могут быть обусловлены снижением концентрации кальция в сыворотке крови (см. раздел "Побочное действие").
Сочетанное применение с другими лекарственными средствами
Следует с осторожностью применять препарат Цинакальцет у пациентов получающих любые другие лекарственные средства которые достоверно снижают концентрацию кальция в сыворотке крови. Необходим тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Пациенты получающие препарат Цинакальцет не должны получать этелкальцетид поскольку одновременное применение этих двух препаратов может приводить к развитию тяжелой гипокальциемии.
Общие
При постоянном подавлении уровня ПТГ ниже концентрации составляющей приблизительно 15 от верхней границы нормы по результатам анализа иПТГ может развиться адинамическая болезнь кости. Если уровень ПТГ снизится ниже рекомендуемого диапазона следует снизить дозу цинакальцета и/или витамина D или прекратить терапию.
Уровень тестостерона
Уровень тестостерона часто бывает ниже нормы у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Данные клинического исследования включавшего взрослых пациентов с ТСГТН и находящихся на диализе показали что уровень свободного тестостерона снижалась в среднем на 313% у пациентов принимающих цинакальцет и на 163% у пациентов в группе плацебо через 6 месяцев после начала терапии. Открытая продленная фаза данного исследования не показала дальнейшего снижения уровня свободного и общего тестостерона у пациентов за 3-летний период лечения цинакальцетом. Клиническая значимость снижения уровня сывороточного тестостерона не установлена.
Печеночная недостаточность
Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (по классификации Чайлд-Пью) поскольку концентрации цинакальцета в плазме крови у пациентов с печеночной недостаточностью средней могут быть в 2-4 раза выше необходим тщательный мониторинг во время лечения (см. разделы "Способ применения и дозы" "Фармакокинетика")
Лактоза
Цинакальцет содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества (каждая таблетка 30 мг содержит 143 мг лактозы каждая таблетка 60 мг содержит 285 мг лактозы каждая таблетка 90 мг содержит 431 мг лактозы). Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать препарат.
Особые меры предосторожности при утилизации
Специальные требования по утилизации отсутствуют.
Весь использованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с требованиями изложенными в действующих документах.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
У пациентов получающих цинакальцет регистрировались случаи головокружения и судорог которые способны оказывать серьезное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами (см. раздел "Особые указания").
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки покрытые пленочной оболочкой 30 мг 60 мг и 90 мг.
Упаковка:
При производстве на Хетеро Лабе Лимитед
По 14 таблеток в блистер ПВХ/аклар/алюминий.
По 30 таблеток в банке из полиэтилена высокой плотности. При необходимости каждая банка может содержать ватный жгут.
По 10 блистеров или по 1 банке вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.
При производстве на ООО "МАКИЗ-ФАРМА"
По 10 или 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку (блистер) из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой или пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой.
По 30 или 60 таблеток в банке из полиэтилена высокой плотности укупоренной крышкой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство в банке при необходимости заполняют ватой медицинской гигроскопической или ватным жгутом.
По 1 или 2 контурные ячейковые упаковки (блистера) или по 1 банке вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.
Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2 года.
Не применять по истечении срока годности указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Общество с ограниченной ответственностью "МАКИЗ-ФАРМА" (ООО "МАКИЗ-ФАРМА"), 109029, г. Москва, Автомобильный проезд, д. 6, стр. 4, стр. 6, стр. 8, Россия
|
Хетеро Лабс Лимитед
|
| Цинакальцет (табл. п. плен. о. 30 мг № 30) Хетеро Лабс Лимитед Индия Макиз-Фарма ООО Россия |
|---|
Адреса аптек
Синонимы препарата:
© Единая аптечная справочная, 2024
Использование материалов сайта разрешено только с письменного разрешения администратора сайта