Гефиба онко (табл. п. плен. о. 250 мг № 30) Хетеро Лабс Лимитед Индия в аптеках города Красноуфимска

Производитель:

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Выпускающий контроль качества	Общество с ограниченной ответственностью "МАКИЗ-ФАРМА" (ООО "МАКИЗ-ФАРМА")	109029, г. Москва, Автомобильный проезд, д. 6, стр. 4, стр. 6, стр. 8	Россия
2	Выпускающий контроль качества	Хетеро Лабс Лимитед	Unit-VI, Sy. No. 410-411, TSIIC Formularion SEZ, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar District, Telangana, 509301, India	Индия
3	Производитель (готовой ЛФ)	Хетеро Лабс Лимитед	Unit-VI, Sy. No. 410-411, TSIIC Formularion SEZ, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar District, Telangana, 509301, India	Индия
4	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	Хетеро Лабс Лимитед	Unit-VI, Sy. No. 410-411, TSIIC Formularion SEZ, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar District, Telangana, 509301, India	Индия
5	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Общество с ограниченной ответственностью "МАКИЗ-ФАРМА" (ООО "МАКИЗ-ФАРМА")	109029, г. Москва, Автомобильный проезд, д. 6, стр. 4, стр. 6, стр. 8	Россия
6	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Хетеро Лабс Лимитед	Unit-VI, Sy. No. 410-411, TSIIC Formularion SEZ, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar District, Telangana, 509301, India	Индия

 

 

Фармако-терапевтическая группа
противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор

Код АТХ	АТХ
L01XE02	Гефитиниб

 

Гефибаонко (Gefiba onco)

Устаревшее наименование торгового препарата:
Гефитиниб
Действующее вещество:
Гефитиниб

Лекарственная форма:  
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав:
Действующее вещество: гефитиниб - 250,0 мг;

вспомогательные вещества: маннитол - 97,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая (РН- 101) - 23,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 12,0 мг, повидон К-30 - 10,0 мг, кремния диоксид коллоидный - 2,0 мг, кальция стеарат - 6,0 мг;

оболочка: Опадрай II коричневый 85F86748 (поливиниловый спирт, частично гидролизованный (Е1203) - 40,000%, макрогол (Е1521) - 20,200%, титана диоксид (Е171) - 15,910%, тальк (Е553в) - 14,800%, краситель железа оксид красный (Е172) - 8,500%, краситель железа оксид желтый (Е172) - 0,560%, краситель железа оксид черный (Е172) - 0,030%) - 8,0 мг.

Описание:
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета, с гравировкой «Н» на одной стороне и «12» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа:
Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор
АТХ:  
L01XE02   Гефитиниб

Фармакодинамика:
Гефитиниб, являясь селективным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, экспрессия которых наблюдается во многих солидных опухолях, тормозит рост опухоли, метастазирование и ангиогенез, а также ускоряет апоптоз опухолевых клеток. Пациенты, никогда не курившие, имеющие морфологический вариант опухоли аденокарцинома, женского пола или являющиеся представителями азиатской расы, более вероятно будут иметь эффект от терапии гефитинибом. Эти клинические характеристики также ассоциируются с высокой частотой мутаций рецептора эпидермального фактора роста опухоли.

Резистентность

В большинстве случаев немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с активирующими мутациями в гене рецептора эпидермального фактора роста со временем вырабатывается резистентность к гефитинибу (медиана времени до прогрессирования около 1 года). Примерно в 60% случаев резистентность обусловлена вторичной мутацией Т790М, в связи с чем ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, эффективные при наличии мутации Т790М, могут рассматриваться в качестве следующей линии терапии у пациентов с подтвержденной мутацией Т790М. Также после применения препаратов, ингибирующих тирозинкиназу рецептора эпидермального фактора роста, были отмечены другие механизмы резистентности, включающие обходные и нижележащие сигнальные пути, например, амплификация генов HER 2 и МЕТ и мутации PIK3CA. В 5-10% случаев резистентность может быть связана с изменением фенотипа опухоли - трансформацией в мелкоклеточный рак легкого.

При сравнении гефитиниба и комбинации карбоплатин + паклитаксел в первой линии терапии распространенного НМРЛ (стадия ШБ и IV) у пациентов азиатской расы с гистологической формой опухоли аденокарцинома с неотягощенным анамнезом курильщика (бросившие курить ≥ 15 лет назад и выкуривавшие < 10 пачек в год), гефитиниб продемонстрировал статистические значимые преимущества в выживаемости без признаков прогрессирования и объективном ответе по сравнению с комбинацией карбоплатин + паклитаксел, как во всей группе, так и в группе пациентов, у которых были выявлены мутации гена рецептора эпидермального фактора роста. Статистически значимого различия в общей выживаемости между группами лечения не отмечено.

Чувствительность к гефитинибу при наличии часто встречающихся мутаций рецептора эпидермального фактора роста (делеции 19 экзона; L858R) была убедительно подтверждена результатами клинических исследований. Существуют отдельные данные об ответе на гефитиниб при наличии менее распространенных мутаций. Показана чувствительность к гефитинибу при редких мутациях G719X, L861Q и S7681, а при изолированной мутации Т790М или изолированных инсерциях 20 экзона имеет место резистентность к гефитинибу.

Циркулирующая опухолевая дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК)

В исследовании IFUM изучались мутации в образцах ткани опухоли и в образцах циркулирующей опухолевой ДНК, полученных из плазмы крови пациентов европеоидной расы, с использованием тест-системы EGFR RGO PCR (Qiagen). Из 1060 пациентов, прошедших процедуры отбора в исследование, у 652 для изучения были доступны как образцы опухоли, так и образцы циркулирующей опухолевой ДНК.

Чувствительность (доля пациентов с мутацией в ткани опухоли, у которых выявлена мутация в циркулирующей ДНК) составила 65,7% (доверительный интервал (ДИ): 55,8-74,7%), специфичность (доля пациентов с отсутствием мутации в ткани опухоли, у которых отсутствует мутация в циркулирующей ДНК) составила 99,8% (ДИ: 99-100%). Эти данные согласуются с результатами исследования циркулирующей ДНК у пациентов азиатской расы в исследовании IPASS с использованием тест-системы EGFR Mutation Test Kit (чувствительность составила 43,1%, специфичность - 100%).

Частота объективного ответа на терапию гефитинибом у пациентов европеоидной расы в исследовании IFUM составила 70%, медиана выживаемости без признаков прогрессирования составила 9,7 месяцев. Эти данные аналогичны результатам, полученным у пациентов азиатской расы IPASS.

Фармакокинетика:
Всасывание

После приема внутрь всасывание происходит относительно медленно. Равновесная концентрация достигается после приема 7-10 доз. Регулярное назначение препарата 1 раз в день приводит к увеличению концентрации в 2-8 раз по сравнению с однократным приемом. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается в течение 3- 7 ч. Средние показатели абсолютной биодоступности у пациентов - 59%. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. При показателе pH желудочного сока выше 5 биодоступность гефитиниба снижается на 47%.

Распределение

Объем распределения гефитиниба при достижении равновесной концентрации составляет 1400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Связь с белками плазмы (сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином) составляет приблизительно 90%.

Метаболизм

Гефитиниб подвергается окислительному метаболизму при участии изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450.

Исследования in vitro показали, что гефитиниб незначительно ингибирует фермент CYP2D6. Совместное назначение гефитиниба с метопрололом (субстрат для CYP2D6) приводило к незначительному повышению (на 35 %) концентрации метопролола, что не является клинически значимым.

Метаболизм гефитиниба происходит тремя путями: метаболизм N-пропилморфолиновой группы, деметилирование метоксильной группы на хиназолиновую часть и окислительное дефосфорилирование галогенированной фенильной группы.

Основной метаболит, определяемый в плазме крови - О-десметилгефитиниб, который обладает в 14 раз меньшей фармакологической активностью по сравнению с гефитинибом в отношении клеточного роста, стимулированного эпидермальным фактором роста, что делает маловероятным его существенное влияние на клиническую активность гефитиниба.

Выведение

Общий плазменный клиренс гефитиниба - приблизительно 500 мл/мин. Средний период полу выведения составляет 41 ч. Препарат выводится в основном с фекалиями. Почками выводится менее 4% от введенной дозы.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Связи между нижним уровнем равновесной концентрации препарата и возрастом, массой тела, полом, этнической принадлежностью или клиренсом креатинина не выявлено.

На фоне ежедневного приема гефитиниба в дозе 250 мг время достижения равновесной концентрации, общий плазменный клиренс и равновесная концентрация были схожи для групп пациентов с нормальной функцией печени и с печеночной недостаточностью средней степени тяжести. Данные по 4 пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью вследствие метастазов в печень позволяют предположить, что равновесная концентрация у данных пациентов схожа с таковой у пациентов с нормальной функцией печени.

Особенности действия гефитиниба у пациентов с нарушениями функции печени вследствие цирроза или гепатита не изучены.

Показания:
Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с наличием активирующих мутаций тирозинкиназного домена рецептора эпидермального фактора роста.

Противопоказания:
Повышенная чувствительность к гефитинибу или любым другим компонентам препарата, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность у данной группы пациентов не оценены).

С осторожностью:
Идиопатический фиброз легких; интерстициальная пневмония; пневмокониоз; постлучевая пневмония; лекарственная пневмония (отмечен повышенный уровень смертности от этих заболеваний на фоне лечения гефитинибом); слабое или умеренное повышение активности «печеночных» трансаминаз и уровня билирубина.

Беременность и лактация:
Гефиба®онко противопоказан для применения при беременности и в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:
Внутрь по 250 мг 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи.

В том случае, если пациент пропустил прием очередной дозы, пропущенную дозу следует принять в том случае, если до приема следующей осталось не менее 12-ти часов. Не следует принимать двойную дозу препарата для компенсации пропущенной дозы.

Таблетка также может быть диспергирована в 100 мл питьевой (негазированной) воды. Другие жидкости использовать нельзя. Для правильного растворения необходимо опустить таблетку в воду, не разминая, помешивать до полного растворения (приблизительно 15 мин) и тут же выпить полученную суспензию. Налить еще половину стакана воды, ополаскивая стенки, и выпить полученную суспензию. Суспензию препарата Гефиба®онко можно также назначать через назогастральный зонд.

Не требуется коррекция дозы препарата Гефиба®онко в зависимости от возраста пациентов, массы тела, этнической и половой принадлежности, функции почек, а также при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, обусловленной метастатическим поражением печени.

Коррекция дозы: у пациентов с плохо купирующейся диареей на фоне лечения или побочными реакциями со стороны кожных покровов возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней) последующим возобновлением лечения препаратом Гефиба®онко в дозе 250 мг/сутки.

Побочные эффекты:
Наиболее распространенными нежелательными реакциями, наблюдаемыми более чем в 20% случаев, являлись диарея, кожная и угревая сыпь, зуд, сухость кожи.

Обычно нежелательные реакции проявляются в течение первого месяца применения препарата и, как правило, обратимы. Приблизительно у 10% пациентов отмечались серьезные нежелательные реакции (3-4-я степень тяжести согласно общим критериям токсичности).

Однако только у 3% пациентов терапия была прекращена вследствие нежелательных реакций.

Наблюдавшиеся нежелательные реакции представлены ниже.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥10%); часто (≥ 1 — <10%); нечасто (≥ 0,1 - < 1%); редко (≥ 0,01 - < 0,1%).

Со стороны сосудов:

часто - гематурия и носовое кровотечение;

нечасто - гипокоагуляция и/или повышение частоты кровотечений на фоне приема варфарина.

Желудочно-кишечные нарушения:

очень часто - диарея (в отдельных случаях выраженная), тошнота (в основном слабой степени выраженности), рвота (в основном слабой или умеренной степени выраженности), стоматит (в основном слабой степени выраженности), анорексия (слабой или умеренной степени выраженности), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (в основном слабой или умеренной степени выраженности);

часто - дегидратация (вследствие диареи, тошноты, рвоты и анорексии), сухость во рту (в основном слабой степени выраженности), повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) (в основном слабой или умеренной степени выраженности), повышение уровня билирубина (в основном слабой или умеренной степени выраженности);

нечасто - панкреатит, перфорации органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), гепатит (сообщалось о единичных случаях развития печеночной недостаточности, в некоторых случаях - с летальным исходом).

Со стороны органа зрения:

часто - конъюнктивит, блефарит, ксерофтальмия (в основном слабой степени выраженности);

нечасто - кератит, обратимая эрозия роговицы, нарушение роста ресниц.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто - интерстициальная пневмония (3-4-й степени токсичности, вплоть до летального исхода).

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

часто - бессимптомное повышение уровня креатинина в крови, протеинурия, цистит;

редко - геморрагический цистит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

очень часто - сыпь (пустулезная), зуд, сухость кожи, включая образование трещин на фоне эритемы;

часто - изменения ногтей, алопеция;

редко - буллезные изменения кожи, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная экссудативная эритема, кожный васкулит.

Со стороны иммунной системы:

часто - ангионевротический отек, крапивница.

Общие нарушения и реакции вместе введения:

очень часто - астения (преимущественно слабой степени выраженности);

часто - пирексия.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:
Возможные симптомы - увеличение частоты и тяжести некоторых побочных реакций, главным образом диареи и кожной сыпи.

Лечение симптоматическое. Антидот неизвестен.

Взаимодействие:
Совместное назначение гефитиниба и рифампицина (мощный индуктор изофермента CYP3A4) приводит к уменьшению средних значений «площади под кривой» (AUC) для гефитиниба на 83%.

Одновременное назначение гефитиниба и итраконазола (ингибитор изофермента CYP3A4) приводит к увеличению на 80% AUC гефитиниба, что может быть клинически значимым, т.к. нежелательные явления зависят от дозы и концентрации.

Одновременное назначение гефитиниба и препаратов, способствующих значительному (≥ 5) и длительному повышению pH желудочного содержимого, приводило к уменьшению AUC для гефитиниба на 47%.

При совместном применении гефитиниба и винорелбина возможно усиление нейтропенического действия винорелбина.

Лекарственные средства, индуцирующие активность изофермента CYP3A4, могут повышать метаболизм и снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Таким образом, одновременное назначение гефитиниба с препаратами, индукторами изофермента CYP3A4, такими как фенитоин, карбамазепин, барбитураты, настойка зверобоя, может снизить эффективность гефитиниба.

Особые указания:
При решении вопроса о назначении препарата Гефиба®онко у больных местнораспространенным или метастатическим НМРЛ рекомендуется определение мутации EGFR (рецептора эпидермального фактора роста) в опухолевой ткани у всех больных. Если образец ткани недоступен для исследования, можно использовать циркулирующую опухолевую ДНК, полученную из образцов крови (плазмы).

Для определения мутаций в образцах ткани опухоли и циркулирующей опухоли ДНК важно, чтобы была выбрана валидированная и надежная методика, позволяющая минимизировать возможные как ложноотрицательные, так и ложноположительные результаты. Применение препарата Гефиба®онко не рекомендовано вместо химиотерапии у больных с отсутствием мутации EGFR.

Иногда у пациентов, принимающих гефитиниб, отмечалось интерстициальное поражение легких, в редких случаях - с летальным исходом. При нарастании таких симптомов как одышка, кашель, лихорадка, применение препарата должно быть прекращено и незамедлительно проведено обследование. Если у пациента подтверждается наличие интерстициального легочного заболевания, прием препарата Гефиба®онко прекращают и пациенту назначается соответствующее лечение.

Наиболее часто развитие интерстициальных поражений легких наблюдалось в Японии (приблизительно в 2% случаев у 27 000 пациентов, принимающих гефитиниб) по сравнению с другими странами (в 0,3% случаев среди 39 000 пациентов).

Среди факторов, повышающих риск развития интерстициального поражения легких, были отмечены: курение, тяжелое общее состояние (PS > 2), нормальная легочная ткань по данным компьютерной томографии < 50 %, продолжительность болезни (НМРЛ) < 6 мес., интерстициальная пневмония в анамнезе, пожилой возраст (> 55 лет), сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания.

На фоне приема препарата гефитиниба было отмечено бессимптомное повышение активности «печеночных» трансаминаз и уровня билирубина, нечасто развивался гепатит. Сообщалось о единичных случаях развития печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом. В связи с чем рекомендуется периодически оценивать функцию печени. При выраженном повышении активности трансаминаз и уровня билирубина прием препарата должен быть прекращен.

В клинических исследованиях гефитиниба были отмечены сердечно-сосудистые осложнения. Связь с приемом гефитиниба не была установлена.

У пациентов, принимающих варфарин, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время (ПВ).

При развитии тяжелой или продолжительной диареи, тошноты, рвоты или анорексии пациент должен незамедлительно обратиться к врачу.

При остром развитии или ухудшении признаков и симптомов кератита: воспаления глаз, слезотечения, светочувствительности, нечеткости зрения, болезненности и/или покраснения глаз, пациент должен незамедлительно обратиться к офтальмологу. При подтверждении язвенного кератита терапию препаратом Гефиба®онко следует приостановить. Если симптомы не исчезают или повторно развиваются при возобновлении приема препарата ГефибаФонко, следует рассмотреть возможность полной отмены данной терапии.

При применении гефитиниба в комбинации с лучевой терапией в качестве терапии первой линии у детей с глиомой ствола мозга или нерадикально удаленной глиомой супратенториальной локализации сообщалось о 4 случаях (один летальный) кровоизлияний в головной мозг. Еще один случай кровоизлияния в головной мозг отмечен у ребенка с эпендимомой при монотерапии гефитинибом. У взрослых пациентов с немелкоклеточным раком легкого при лечении гефитинибом подобные нежелательные явления не зафиксированы ни в одном случае.

Сообщалось о случаях развития перфорации органов ЖКТ у пациентов на фоне приема гефитиниба. В большинстве случаев это связано с другими известными факторами риска, такими как одновременный прием стероидов, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), язвенная болезнь в анамнезе, пожилой возраст, курение, наличие метастазов в толстую кишку в месте перфорации.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Гефиба®онко и как минимум в течение 3-х месяцев после лечения следует использовать надежные методы контрацепции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Поскольку при приеме препарата ГефибаФонко могут развиться такие нежелательные реакции как астения, тошнота и рвота, необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска и дозировка:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг.

Упаковка:
При производстве на Хетеро Лабе Лимитед

10 таблеток в блистер Алюминий/ПВХ. 3 блистера помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.

30 таблеток во флакон из ПЭНД. По 1 флакону помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.

При упаковке на ООО «МАКИЗ-ФАРМА», Россия

По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

1 флакон вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Условия хранения:
При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:
3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек:
По рецепту