Сунитиниб (капсулы 25 мг № 28) Озон ООО г. Жигулевск Россия в аптеках города Красноуральска
|
Номер регистрационного удостоверения: |
ЛП-№(002621)-(РГ-RU) |
|
Дата регистрации: |
27.06.2023 |
|
Дата переоформления: |
|
|
Дата окончания |
27.06.2028 |
|
Срок введения в гражданский оборот: |
5 лет |
|
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: |
Озон ООО -Россия |
|
Торговое наименование |
Сунитиниб |
|
Международное непатентованное или химическое наименование: |
Сунитиниб |
Упаковки:
| Лекарственная форма | Дозировка | Срок годности | Условия хранения |
|---|---|---|---|
| Упаковки | |||
| капсулы | 12.5 мг | 3 года | При температуре не выше 25 град. |
|
|||
| капсулы | 25 мг | 3 года | При температуре не выше 25 град. |
|
|||
| капсулы | 50 мг | 3 года | При температуре не выше 25 град. |
|
|||
Производство:
| № п/п | Стадия производства | Производитель | Адрес производителя | Страна |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка) | Общество с ограниченной ответственностью "Озон" (ООО "Озон") | Самарская обл., г.о. Жигулевск, г. Жигулевск, ул. Гидростроителей, д. 6 | Россия |
| 2 | Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку) | Общество с ограниченной ответственностью "Озон" (ООО "Озон") | Самарская обл., г.о. Жигулевск, г. Жигулевск, ул. Гидростроителей, д. 6 | Россия |
| 3 | Производитель (готовой ЛФ) | Общество с ограниченной ответственностью "Озон" (ООО "Озон") | Самарская обл., г.о. Жигулевск, г. Жигулевск, ул. Гидростроителей, д. 6 | Россия |
| 4 | Выпускающий контроль качества | Общество с ограниченной ответственностью "Озон" (ООО "Озон") | Самарская обл., г.о. Жигулевск, г. Жигулевск, ул. Гидростроителей, д. 6 | Россия |
| Фармако-терапевтическая группа |
|---|
| противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор |
| Код АТХ | АТХ |
|---|---|
| L01XE04 | Сунитиниб |
Сунитиниб (Sunitinib)
Действующее вещество:
Сунитиниб
Входит в перечень:
ЖНВЛП
Лекарственная форма:
капсулы
Состав:
1 капсула 12,5 мг содержит:
Действующее вещество: сунитиниба малат - 16,7 мг, в пересчете на сунитиниб - 12,5 мг.
Вспомогательные вещества: маннитол - 80,0 мг; кроскармеллоза натрия - 6,6 мг; повидон-К25 - 5,6 мг; магния стеарат - 1,1 мг.
Капсулы твердые желатиновые № 4
Состав корпуса капсулы: титана диоксид - 2,0000 %; желатин - до 100 %.
Состав крышечки капсулы: краситель солнечный закат желтый - 0,0059 %; краситель хинолиновый желтый - 0,7500 %; титана диоксид - 2,0000 %; желатин - до 100 %.
1 капсула 25 мг содержит:
Действующее вещество: сунитиниба малат - 33,4 мг, в пересчете на сунитиниб - 25,0 мг.
Вспомогательные вещества: маннитол - 39,7 мг; кроскармеллоза натрия - 5,0 мг; повидон-К25 - 4,2 мг; магния стеарат - 1,2 мг.
Капсулы твердые желатиновые № 4
Состав корпуса капсулы: краситель солнечный закат желтый - 0,0059 %; краситель хинолиновый желтый - 0,7500 %; титана диоксид - 2,0000 %; желатин - до 100 %.
Состав крышечки капсулы: краситель солнечный закат желтый - 0,1400 %; титана диоксид - 2,0000 %; желатин - до 100 %.
1 капсула 50 мг содержит:
Действующее вещество: сунитиниба малат - 66,8 мг, в пересчете на сунитиниб - 50,0 мг.
Вспомогательные вещества: маннитол - 79,4 мг; кроскармеллоза натрия - 10,0 мг; повидон-К25 - 8,4 мг; магния стеарат - 2,4 мг.
Капсулы твердые желатиновые № 2
Состав корпуса капсулы: краситель солнечный закат желтый - 0,0059 %; краситель хинолиновый желтый - 0,7500 %; титана диоксид - 2,0000 %; желатин - до 100 %.
Состав крышечки капсулы: краситель солнечный закат желтый – 0,0059%, краситель хинолиновый желтый - 0,7500 %; титана диоксид - 2,0000 %; желатин - до 100 %.
Описание:
Дозировка 12,5 мг.
Твердые желатиновые капсулы № 4. Корпус белого цвета, крышечка желтого цвета, непрозрачные.
Дозировка 25 мг.
Твердые желатиновые капсулы № 4. Корпус желтого цвета, крышечка оранжевого цвета, непрозрачные.
Дозировка 50 мг.
Твердые желатиновые капсулы № 2. Корпус и крышечка капсулы желтого цвета, непрозрачные.
Содержимое капсул - смесь порошка и гранул от желтого до оранжевого цвета. Допускается уплотнение содержимого капсул в комки, легко разрушимые при надавливании стеклянной палочкой.
Фармакотерапевтическая группа:
Противоопухолевые средства; ингибиторы протеинкиназ; другие ингибиторы протеинкиназ
АТХ:
L01EX01 Сунитиниб
Фармакодинамика:
Сунитиниб способен одновременно ингибировать рецепторы различных тирозинкиназ (РТК), участвующих в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов. Проявляет ингибирующую активность в отношении многих киназ (> 80 киназ). Было показано, что он является мощным ингибитором рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα и PDGRFβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGRF1, VEGRF2 и VEGRF3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), рецептора Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT), рецептора колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецептора нейротрофического глиального фактора (RET). Активность основного метаболита была сходной с таковой сунитиниба. Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGRFβ, VEGRF2 и KIT) в ксенографтах опухолей, экспрессирующих целевые РТК in vivo, и продемонстрировал подавление роста опухоли или ее регрессию и/или подавление метастазов на экспериментальных моделях различных опухолях. Сунитиниб продемонстрировал способность ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих дерегулированные целевые РТК (PDGFR, RET или KIT), in vitro и PDGRFβ- и VEGRF2-зависимый ангиогенез in vivo.
Фармакокинетика:
Всасывание
Сунитиниб хорошо всасывается при приеме внутрь. Время достижения максимальной концентрации (Сmах) составляет 6-12 часов (Тmах) после приема. Прием пищи не влияет на биодоступность сунитиниба.
При повторном ежедневном применении происходит 3-4-кратное накопление сунитиниба и 7-10-кратное накопление его основного метаболита. Равновесные концентрации сунитиниба и его основного активного метаболита достигаются через 10-14 дней. К 14 дню суммарная концентрация сунитиниба и его основного активного метаболита в плазме крови составляет 62,9-101 нг/мл. При многократном ежедневном применении или повторных циклах с различным режимом дозирования никаких значительных изменений в фармакокинетике сунитиниба и его основного активного метаболита не обнаружено.
Распределение
Связывание сунитиниба и его основного метаболита с белками плазмы крови составляет 95 % и 90 % соответственно, без явной зависимости от концентрации в пределах от 100 до 4000 нг/мл. Величина расчетного объема распределения в тканях (Vd/F) составляет 2230 л. При применении сунитиниба в дозах 25-100 мг площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается пропорционально дозе.
Метаболизм
Рассчитанное значение константы диссоциации изоферментов CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и CYP4A9/11) показывает, что вероятность клинически значимого взаимодействия сунитиниба и его активного метаболита с препаратами, метаболизируемыми перечисленными изоферментами, мала.
Исследования in vitro показали, что сунитиниб не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты CYP, в том числе CYP3A4.
Метаболизм сунитиниба осуществляется в основном изоферментом CYP3A4, фермент цитохрома Р450, в результате чего образуется основной активный метаболит, который далее метаболизируется тем же изоферментом CYP3A4. Доля активного метаболита составляет 23-37 % от величины AUC. Сунитиниб и его главный активный метаболит являются основными веществами, обнаруженными в плазме, моче и фекалиях с радиоактивностью соответственно 91,5 %, 86,4 % и 73,8 %. Меньшие метаболиты обнаруживаются в моче и фекалиях, но не обнаруживаются в плазме.
Выведение
После однократного перорального приема сунитиниба здоровыми добровольцами период полувыведения (Т1/2) сунитиниба и его основного активного метаболита составляет 40-60 и 80-110 часов соответственно. Сунитиниб выводится в основном кишечником (61 %). Почками выводится в неизмененном виде и в виде метаболитов примерно 16 % от введенной дозы сунитиниба. Общий клиренс при приеме внутрь достигает 34-62 л/час (с вариабельностью этого показателя у различных пациентов до 40 %).
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Возраст, вес, клиренс креатинина, раса, пол или оценка согласно классификации Восточной объединенной группы онкологов (шкала ECOG) не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику сунитиниба и его активного метаболита.
Масса тела и качество жизни: популяционный фармакокинетический анализ показал, что нет необходимости коррекции начальной дозы сунитиниба в зависимости от массы тела и качества жизни по шкале ECOG.
Пол: имеющиеся данные показывают, что кажущийся клиренс сунитиниба у женщин может быть на 30 % ниже, чем у мужчин, однако эта разница не требует коррекции начальной дозы сунитиниба.
Пациенты с нарушениями функции почек
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетические параметры сунитиниба не меняются у пациентов с клиренсом креатинина (КК) 42-347 мл/мин. После однократного приема сунитиниба его системная экспозиция не менялась у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин). Несмотря на то, что ни сунитиниб, ни его активный метаболит не выводятся при проведении гемодиализа у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, у таких пациентов системная экспозиция была ниже на 47 % для сунитиниба и на 31 % для его активного метаболита.
Пациенты с нарушениями функции печени
Сунитиниб и его основной метаболит метаболизируются преимущественно ферментами печени. Системная экспозиция сунитиниба была одинаковой у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью). Сунитиниб не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью).
Показания:
Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости.
Распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения.
Распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак при отсутствии эффекта от терапии цитокинами.
Нерезектабельные или метастатические высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы у взрослых с прогрессированием заболевания.
Адъювантная терапия пациентов с высоким риском рецидива почечноклеточной карциномы после нефрэктомии.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к сунитинибу или любому другому компоненту препарата.
Беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность сунитиниба не установлена).
Печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести.
С осторожностью:
Сунитиниб следует с осторожностью применять пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе, пациентам, принимающим антиаритмические лекарственные средства, или пациентам с соответствующими заболеваниями сердца (инфаркт миокарда (включая тяжелую/нестабильную стенокардию), коронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность), цереброваскулярными осложнениями или транзиторными ишемическими нарушениями, или легочной эмболией, брадикардией или нарушениями электролитного баланса, при легкой и средней степени тяжести печеночной недостаточности, а также при почечной недостаточности. Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу сунитиниба при одновременном приеме мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови, а также при одновременном применении с бисфосфонатами.
Беременность и лактация:
Исследования применения сунитиниба у беременных не проводились. На основании результатов доклинических исследований можно сделать вывод, что терапия сунитинибом может отрицательно сказаться на фертильности мужчин и женщин.
Препарат Сунитиниб не следует применять беременным или женщинам, которые не используют надежные способы контрацепции.
Во время и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения терапии препаратом Сунитиниб, необходимо использовать надежные методы контрацепции. В том случае, если препарат применяется во время беременности или беременность наступила на фоне применения препарата Сунитиниб, пациентку следует предупредить о возможном риске для плода. Женщинам детородного возраста рекомендуется избегать наступления беременности в период терапии препаратом Сунитиниб.
Нет данных о том, выделяется ли сунитиниб или его активный метаболит в грудное молоко. Следует прекратить грудное вскармливание на фоне приема препарата Сунитиниб, так как обычно лекарственные средства выделяются в грудное молоко и риск побочного действия на ребенка велик.
Способ применения и дозы:
Внутрь. Прием препарата не зависит от приема пищи.
Гастроинтестинальные стромальные опухоли при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости
Рекомендуемая доза препарата Сунитиниб составляет 50 мг в сутки внутрь в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели (режим 4/2). Полный цикл терапии составляет, таким образом, 6 недель.
Распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения, или при отсутствии эффекта от терапии цитокинами
Рекомендуемая доза препарата Сунитиниб составляет 50 мг в сутки внутрь в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели (режим 4/2). Полный цикл терапии составляет, таким образом, 6 недель.
Нерезектабельные или метастатические высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы у взрослых с прогрессированием заболевания
Рекомендуемая доза препарата Сунитиниб составляет 37,5 мг ежедневно без перерыва.
Адъювантная терапия пациентов с высоким риском рецидива почечноклеточного рака после нефрэктомии
Рекомендуемая доза препарата Сунитиниб составляет 50 мг в сутки внутрь в режиме 4/2 в течение девяти 6-недельных циклов (приблизительно 1 год).
Если прием препарата был пропущен, восполнять пропущенную дозу не следует. Пациент должен принять обычную назначенную дозу на следующий день.
В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности суточная доза препарата Сунитиниб может быть уменьшена или увеличена на 12,5 мг и должна составлять не более 75 мг и не менее 25 мг для пациентов с гастроинтестинальными и почечноклеточными опухолями. Для адъювантной терапии почечноклеточного рака дозу можно модифицировать с шагом снижения 12,5 мг вплоть до 37,5 мг с учетом индивидуальной безопасности и переносимости. Максимальная доза, использовавшаяся в исследовании адъювантной терапии почечноклеточного рака фазы 3, составляла 50 мг в сутки. В зависимости от индивидуальной непереносимости может потребоваться временное прекращение приема препарата Сунитиниб. Для пациентов с распространенным почечноклеточным раком, которые не переносят прием сунитиниба в режиме 4 недели с перерывом в 2 недели, может быть рассмотрен режим 2 недели прием с перерывом в 1 неделю. Для пациентов с нерезектабельными или метастатическими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы доза препарата Сунитиниб должна составлять не более 50 мг в сутки.
При появлении признаков прогрессирования заболевания применение препарата Сунитиниб следует прекратить.
Следует избегать одновременного применения препарата Сунитиниб с потенциальными ингибиторами изофермента СYP3A4, такими как кетоконазол. В случаях, когда это сделать нельзя, может потребоваться уменьшение суточной дозы препарата Сунитиниб минимум до 37,5 мг в сутки при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и минимум до 25 мг в сутки при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы.
Также следует избегать совместного применения препарата Сунитиниб с потенциальными индукторами изофермента CYP3А4, такими как рифампицин. В случаях, когда это сделать нельзя, может потребоваться увеличение суточной дозы препарата Сунитиниб, которое должно проводиться поэтапно, на 12,5 мг (до 87,5 мг в сутки при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и до 62,5 мг в сутки при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы), основываясь на тщательном мониторировании переносимости препарата.
Применение у детей: эффективность и безопасность применения препарата Сунитиниб у детей не установлена.
Применение у пациентов пожилого возрасте: коррекции дозы не требуется.
Применение у пациентов с нарушениями функции печени: у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности (класс А, В по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Сунитиниб не требуется. Пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат Сунитиниб не рекомендован.
Применение у пациентов с нарушениями функции почек: у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени (в том числе при проведении гемодиализа) не требуется коррекции начальной дозы препарата Сунитиниб. Дальнейший подбор дозы у данной категории пациентов следует проводить в зависимости от индивидуальной переносимости.
Побочные эффекты:
Наиболее важными серьезными побочными явлениями, связанными с лечением сунитинибом, являлись: тромбоэмболия легочной артерии, тромбоцитопения, опухолевое кровотечение, фебрильная нейтропения, повышение артериального давления.
Наиболее частыми побочными явлениями всех степеней, связанными с лечением сунитинибом, являлись усталость, желудочно-кишечные нарушения, такие как диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота, а также нарушение пигментации кожи, сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сухость кожи, изменение окраски волос, воспаление слизистых оболочек, утомляемость, нарушение вкуса, анорексия и повышение артериального давления.
Побочные явления, связанные с лечением сунитинибом, отмеченные в клинических исследованиях сунитиниба по крайней мере у > 5 % пациентов с солидными опухолями, приведены ниже и систематизированы по системно-органным классам, частоте и степени тяжести. Внутри каждой группы побочные явления расположены в порядке уменьшения степени тяжести.
Частота: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но <1/10), нечасто (≥ 1/1000, но <1/100), редко (≥ 1/10000, но <1/1000), очень редко (<10000), неизвестно (невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных).
см. инструкцию
а Этот термин объединяет понятия «тромботическая микроангиопатия», «тромботическая тромбогемолитическая пурпура», «гемолитико-уремический синдром».
б Этот термин объединяет понятия «острый коронарный синдром», «стенокардия», «нестабильная стенокардия», «окклюзия коронарных артерий», «ишемия миокарда».
в Этот термин объединяет понятия «снижение фракции выброса» и «нарушение фракции выброса».
г Этот термин объединяет понятия «острый инфаркт миокарда», «инфаркт миокарда», «безболевая форма инфаркта миокарда».
д Этот термин объединяет понятия «боль в гортанно-глоточной области» и «боль в области ротоглотки».
е Этот термин объединяет понятия «кровохарканье» и «легочное кровотечение».
ж Этот термин объединяет понятия «боль в животе», «боль в верхней части живота» и «боль в нижней части живота».
з Этот термин объединяет понятия «стоматит» и «афтозный стоматит».
и Этот термин объединяет понятия «перфорация желудочно-кишечного тракта» и «перфорация кишечника».
к Этот термин объединяет понятия «холецистит» и «некалькулезный холецистит».
л Этот термин объединяет понятия «изменение окраски кожи», «окрашивание кожи в желтый цвет» и «нарушение пигментации».
м Этот термин объединяет понятия «сыпь», «эритематозная», «пятнистая», «папулезная», «отрубевидная», «генерализованная», «псориазоподобная».
н Этот термин объединяет понятия «усталость» и «слабость».
о Этот термин объединяет понятия «отек лица», «отек», «периферический отек».
п Этот термин объединяет понятия «разрыв аневризмы», «аневризма аорты», «разрыв аневризмы аорты» и «расслоение аорты».
* Подробное описание побочных реакций см. в подразделе «Описание отдельных побочных реакций».
** Данная побочная реакция может приводить к летальному исходу.
У пациентов с метастазами в головной мозг или с синдромом обратимой лейкоэнцефалопатии описаны случаи судорог, в некоторых случаях с летальным исходом.
Описание отдельных побочных реакций
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: сообщается о редких случаях тромботической микроангиопатии (ТМА), иногда с летальным исходом. В таких случаях рекомендовано временно приостановить прием сунитиниба; после разрешения симптомов прием препарата может быть возобновлен по усмотрению лечащего врача.
Инфекции и инвазии: сообщается о случаях серьезных инфекций (в том числе на фоне нейтропении), часть из которых завершились летальным исходом. Инфекции, развивающиеся на фоне применения сунитиниба, являются обычными для онкологических пациентов, например, респираторные инфекции (пневмония, бронхит), инфекции мочевыводящих путей, кожные инфекции (например, воспаление подкожной жировой клетчатки), абсцесс (например, ротовой полости, области гениталий, аноректальной области, кожных покровов, конечностей, висцеральный абсцесс). Часто инфекции могут иметь бактериальную, вирусную или грибковую природу.
Отмечались редкие случаи некротизирующего фасциита, включая поражение промежности, иногда с летальным исходом.
Со стороны костно-мышечной системы: имеются сообщения о редких случаях миопатии и/или рабдомиолиза в сочетании или без сочетания с острой почечной недостаточностью, с редкими случаями летального исхода. У большинства таких пациентов имелись исходные факторы риска и/или они получали сопутствующую терапию препаратами, для которых свойственны нежелательные реакции подобного рода. Пациенты, у которых наблюдаются симптомы токсического поражения мышечной ткани, должны получить соответствующую терапию.
Нарушения со стороны сосудов
Артериальные тромбоэмболии: имеются сообщения о случаях артериальной тромбоэмболии (в некоторых случаях с летальным исходом) у пациентов, принимающих сунитиниб. Наиболее частыми были: нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака и инсульт. Факторами риска, помимо основного заболевания и возраста пациента старше 65 лет, являются: артериальная гипертензия, сахарный диабет, тромбоэмболические осложнения в анамнезе.
В клинических исследованиях отмечали развитие тромбоэмболии легочной артерии. В одном случае прием сунитиниба был отменен. В нескольких случаях потребовалось снижение дозы сунитиниба или временное прекращение терапии. После возобновления терапии у этих пациентов в дальнейшем не наблюдали случаев тромбоэмболии легочной артерии.
Венозные тромбоэмболии (ВТЭ): в исследовании гастроинтестинальных стромальных опухолей с двойной слепой фазой лечения у 7 пациентов (3 %), получавших сунитиниб, и ни у одного из получавших плацебо возникла ВТЭ; 5 из 7 случаев включали тромбоз глубоких вен (ТГВ) 3 степени тяжести, а 2 случая - явления 1 или 2 степени тяжести. Четыре из этих 7 пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями прекратили лечение после первого возникновения ТГВ. У тринадцати пациентов (3 %) с метастатическим почечноклеточным раком из группы лечения сунитинибом, ранее не получавших лечения, и 4 (2 %) пациентов в 2 исследованиях с участием пациентов с метастатическим почечноклеточным раком, рефрактерной к терапии цитокинами, была зарегистрирована ВТЭ. У девяти из этих пациентов наблюдалась тромбоэмболия легочной артерии: одно явление степени 2 и восемь - степени 4. У восьми пациентов отмечался ТГВ: 1 явление степени 1, 2 явления - степени 2, 4 явления - степени 3 и 1 явление - степени 4. У одного пациента с тромбоэмболией легочной артерии в исследовании метастатического почечноклеточного рака, рефрактерного к терапии цитокинами, необходимо было приостановить применение препарата. Среди ранее не получавших лечения пациентов с метастатическим почечноклеточным раком из группы лечения ИФН-α у 6 (2 %) возникла ВТЭ; у 1 (< 1 %) пациента - ТГВ степени тяжести 3, а у 5 (1 %) пациентов - тромбоэмболия легочной артерии, все случаи степени тяжести 4. В исследовании адъювантной терапии метастатического почечноклеточного рака тромбоэмболия легочной артерии была зарегистрирована у 2 % пациентов, получавших сунитиниб, и у 0,7 % пациентов, получавших плацебо. Случаи ТГВ регистрировались у 0,3 % пациентов, получавших сунитиниб, и пациентов, получавших плацебо. Тромбоэмболия легочной артерии отмечалась приблизительно у 2,2 % пациентов с солидными опухолями, которые получали сунитиниб. Ни одно из этих явлений не привело к прекращению лечения сунитинибом; однако, в нескольких случаях необходимо было уменьшить дозу или временно прекратить лечение. После возобновления лечения случаев повторного возникновения тромбоэмболии легочной артерии не наблюдалось.
Долгосрочная безопасность в исследованиях почечноклеточного рака
Долгосрочная безопасность сунитиниба у пациентов с метастазирующим почечноклеточным раком была проанализирована в 9 завершенных клинических исследованиях применения сунитиниба в качестве терапии первой линии у пациентов, рефрактерных к терапии бевацизумабом и цитокинами. Анализ включал данные от 5739 пациентов, из которых 807 (14 %) получали лечение в течение периода от ≥ 2 лет и до 6 лет. Длительное лечение сунитинибом не было связано с возникновением обусловленных проводимой терапией нежелательных явлений новых типов или большей тяжести, и, кроме гипотиреоза, токсичность не накапливалась.
Передозировка:
Имеются сообщения о случаях передозировки. В некоторых из этих случаев отмечали побочные реакции, соответствующие профилю безопасности сунитиниба.
При передозировке сунитинибом лечение симптоматическое, специфического антидота не существует. При необходимости, рекомендуется вызвать рвоту или провести промывание желудка.
Взаимодействие:
Препараты, повышающие концентрацию сунитиниба в плазме крови
Совместное применение разовой дозы сунитиниба с ингибитором изофермента CYP3A4, кетоконазолом, повышает Сmах и AUC0-∞ комплекса сунитиниба и основного активного метаболита на 49 % и 51 % соответственно. Применение сунитиниба совместно с другими ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, ритонавиром, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином или грейпфрутовым соком) может привести к повышению его концентрации.
Следует избегать совместного приема мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 с сунитинибом или следует выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к ингибированию изофермента CYP3А4. Если это не представляется возможным, вероятно, будет необходимо уменьшить суточную дозу сунитиниба на 12,5 мг до 37,5 мг в сутки при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке до 25 мг в сутки при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы.
Препараты, снижающие концентрацию сунитиниба в плазме крови
Совместное применение разовой дозы сунитиниба с индуктором изофермента CYP3A4, рифампицином, снижает Сmах и AUC0-∞ на 23 % и 46 % соответственно.
Применение сунитиниба совместно с другими индукторами изофермента CYP3A4 (например, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) может привести к уменьшению концентрации сунитиниба.
Следует избегать совместного приема мощных индукторов изофермента CYP3A4 с сунитинибом или следует выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к индукции изофермента CYP3A4. Если это не представляется возможным, вероятно, будет необходимо увеличить дозу сунитиниба на 12,5 мг, контролируя переносимость препарата пациентом. Суточная доза в этом случае не должна превышать 87,5 мг при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и 62,5 мг при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы.
Особые указания:
Лечение препаратом Сунитиниб следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
В начале каждого цикла терапии препаратом Сунитиниб следует проводить полный анализ гематологических показателей.
Кровотечения
Были получены сообщения о случаях кровотечений, иногда с летальным исходом, включая желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из дыхательных путей, опухоли, мочевыводящих путей и кровоизлияния в головной мозг. Эти явления могут возникать неожиданно, а в случае опухолевых очагов в легких проявляться в форме тяжелого или жизнеугрожающего кровохарканья или легочного кровотечения. Имеются сообщения о развитии легочного кровотечения (в некоторых случаях с летальным исходом) у пациентов, принимающих сунитиниб по поводу почечноклеточного рака, гастроинтестинальных опухолей или немелкоклеточного рака легких.
Важно: сунитиниб не зарегистрирован для лечения немелкоклеточного рака легких. Периодически необходимо проводить врачебный осмотр и оценивать показатели крови для раннего выявления первых признаков кровотечения и применения необходимых терапевтических мер. При сопутствующей терапии антикоагулянтами следует следить за показателями свертываемости крови.
Носовое кровотечение, связанное с терапией сунитинибом, было самым частым типом кровотечений у пациентов с солидными опухолями и возникало в 8 % случаев. Оно отмечалось в половине случаев у пациентов с геморрагическими осложнениями.
Сердечно-сосудистая система
Связь между ингибированием рецептора тирозинкиназы (РТК) и сердечной функцией не изучена. Неизвестно, подвергаются ли пациенты, у которых были зарегистрированы случаи сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 12 месяцев до назначения лечения сунитинибом, такие как инфаркт миокарда (включая тяжелую/нестабильную стенокардию), коронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные осложнения или транзиторные ишемические нарушения, или легочная эмболия, большему риску развития дисфункции левого желудочка. При назначении препарата Сунитиниб этой категории пациентов следует тщательно оценить соотношение риск/польза.
Во время терапии препаратом Сунитиниб пациентов следует периодически обследовать на предмет обнаружения клинических признаков и симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН). Фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) рекомендуется оценивать до начала терапии, а также периодически во время лечения.
При проявлении клинических признаков ХСН лечение сунитинибом следует прекратить. При отсутствии клинических признаков ХСН, но с показателями ФВЛЖ менее 50 % или уменьшении этого показателя более чем на 20 % по сравнению с исходным (до начала терапии), дозу препарата Сунитиниб рекомендуется уменьшить или прекратить прием препарата.
В пострегистрационном периоде отмечались случаи нарушения сердечной функции (иногда с летальным исходом), такие как сердечная недостаточность, кардиомиопатия, ишемия миокарда и инфаркт миокарда. Следует с осторожностью применять сунитиниб у пациентов с имеющимся риском развития данных нарушений. На основании данной информации предполагается, что применение сунитиниба может повышать риск развития кардиомиопатии. У пациентов, получавших лечение сунитинибом, не было других факторов риска развития кардиомиопатии, кроме действия самого сунитиниба.
Нарушения со стороны сосудов
Имеются сообщения о случаях артериальной тромбоэмболии (в некоторых случаях с летальным исходом) у пациентов, принимающих сунитиниб. Наиболее частыми были: нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака и инсульт. Факторами риска, помимо основного заболевания и возраста пациента старше 65 лет, являются: артериальная гипертензия, сахарный диабет, тромбоэмболические осложнения в анамнезе.
В клинических исследованиях отмечали развитие венозных тромбоэмболий, в том числе тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. При развитии тромбоэмболии легочной артерии в одном случае прием сунитиниба был отменен, а в нескольких случаях потребовалось снижение дозы или временное прекращение терапии. После возобновления терапии, у этих пациентов в дальнейшем не наблюдали случаев тромбоэмболии легочной артерии.
Нарушения вкуса
В клинических исследованиях дисгевзия наблюдалась у 28 % пациентов, получавших терапию сунитинибом.
Удлинение интервала QТ
При концентрациях, примерно в 2 раза превышающих терапевтические, сунитиниб способствует удлинению интервала QTcF (коррекция Фредерика). Клиническая значимость этого эффекта неясна и зависит от факторов риска и восприимчивости конкретного пациента. Сунитиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу сунитиниба при одновременном приеме мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме. До начала терапии и в процессе лечения сунитинибом рекомендуется ЭКГ-контроль.
Повышение артериального давления
Повышение артериального давления очень часто отмечается у пациентов, получающих терапию сунитинибом.
Пациентов следует обследовать на предмет повышения артериального давления, используя стандартные методы контроля. У пациентов с тяжелой формой артериальной гипертензии, не поддающейся лечению, рекомендуется временное прекращение терапии сунитинибом. Терапию возобновляют, как только удается купировать артериальную гипертензию.
Нарушения со стороны дыхательной системы
Из клинических исследований исключали пациентов со случаями тромбоэмболии легочной артерии, зарегистрированных в течение 12 месяцев до начала терапии сунитинибом. У пациентов, получавших сунитиниб в 3 фазе регистрационных исследований, отмечали случаи нарушения функции дыхательной системы (например, диспноэ, плевральный выпот, тромбоэмболия легочной артерии или отек легких). Приблизительно 22,2 % пациентов с солидными опухолями, которые получали терапию сунитинибом, отмечали случаи нарушения функции легких. Случаи тромбоэмболии легочной артерии отмечали приблизительно у 3,1 % пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями и у 1,2 % пациентов с распространенным и/или метастатическим почечноклеточным раком, которые получали терапию сунитинибом в 3 фазе клинических исследований. У пациентов с нерезектабельными или метастатическими высокодифференцированными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы, получавших сунитиниб в 3 фазе клинических исследований, не отмечали случаев тромбоэмболии легочной артерии. Редкие случаи с летальным исходом наблюдались во время пострегистрационных исследований.
Аневризма и расслоение артерии
Применение ингибиторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) у пациентов с гипертензией или без нее может привести к формированию аневризмы и/или расслоению артерии. До начала терапии сунитинибом, необходимо тщательно оценить возможные риски у пациентов, имеющих такие факторы риска, как гипертония или наличие аневризмы в анамнезе.
Нарушение функции щитовидной железы
Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами во время терапии сунитинибом на предмет развития дисфункции щитовидной железы. Пациенты с признаками и/или симптомами дисфункции щитовидной железы должны проходить лабораторный контроль. Также рекомендуется фоновое исследование лабораторных показателей функции щитовидной железы у пациентов с гипотиреозом или гипертиреозом. Лечение пациентов с гипотиреозом проводят в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала терапии сунитинибом.
В пострегистрационных клинических исследованиях отмечали случаи гипертиреоза, в некоторых случаях с последующим развитием гипотиреоза.
Кожа и подкожные ткани
Пациентов следует предупредить о том, что во время лечения сунитинибом может происходить обесцвечивание волос или кожи. Может наблюдаться изменение окраски кожи вследствие наличия в препарате красителя (желтого). Другими возможными нежелательными явлениями при применении сунитиниба могут быть сухость, истончение кожи или образование на ней трещин, пузырей или появление местной сыпи на ладонях и ступнях. Данные эффекты не имеют склонности к распространению, обычно обратимы и в большинстве случаев не приводили к необходимости отмены терапии. Отмечались редкие случаи тяжелых поражений кожи, таких как мультиформная эритема, поражения кожи, похожие на синдром Стивенса-Джонсона, некоторые из которых приводили к летальному исходу. Следует отменить терапию сунитинибом в случае развития симптомов синдрома Стивенса-Джонсона или мультиформной эритемы (например, прогрессирующая кожная сыпь, обычно с образованием пузырей и поражением слизистых оболочек). Если диагноз синдрома Стивенса-Джонсона подтверждается, терапию не возобновляют. В некоторых случаях пациенты с подозрением на мультиформную эритему переносили возобновление терапии в меньших дозах после разрешения симптомов поражения кожи; некоторые из этих пациентов одновременно получали терапию глюкокортикостероидами или антигистаминными препаратами.
Поражение желудочно-кишечного тракта
У пациентов с интра-абдоминальными опухолями, получающими терапию сунитинибом, отмечали серьезные осложнения (в том числе перфорации желудочно-кишечного тракта), в некоторых случаях с летальным исходом.
Тошнота, диарея, диспепсия, стоматит и рвота могут возникать при применении сунитиниба. В таких случаях следует рассмотреть возможность применения противорвотных или противодиарейных препаратов в качестве поддерживающей терапии.
Панкреатит
В клинических исследованиях при применении сунитиниба отмечали случаи развития панкреатита. У пациентов с различными солидными опухолями, получающими терапию сунитинибом, наблюдали повышение активности липазы и амилазы в плазме крови. Повышения активности липазы были преходящими и в основном не сопровождались симптомами панкреатита. Во время лечения препаратом Сунититниб периодически необходимо проверять активность липазы и амилазы в сыворотке крови. При наличии или появлении симптомов панкреатита следует прекратить лечение препаратом Сунитиниб и провести соответствующую терапию.
Судороги
У пациентов с радиологическими признаками метастазов в головной мозг или с синдромом задней обратимой лейкоэнцефалопатии описаны случаи судорог (в некоторых случаях с летальным исходом).
Пациентов с метастазами в головной мозг, судорогами в анамнезе и/или признаками/симптомами обратимой задней лейкоэнцефалопатии, такими как повышение артериального давления, головная боль, заторможенность, нарушение умственной деятельности, потеря зрения, включая кортикальную слепоту, следует контролировать стандартными методами, включая контроль артериального давления. В случае появления этих симптомов на фоне терапии рекомендуется временно прекратить прием препарата Сунитиниб. После исчезновения симптомов лечение может быть возобновлено по решению лечащего врача.
Тромботическая микроангиопатия
В клинических исследованиях и при пострегистрационном применении сунитиниба в монотерапии и в комбинации с бевацизумабом, сообщалось о случаях тромботической микроангиопатии (ТМА), включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитико-уремический синдром, иногда приводящих к почечной недостаточности или летальному исходу. При развитии у пациента ТМА применение сунитиниба необходимо прекратить. После прекращения лечения наблюдалось исчезновение симптомов ТМА.
Протеинурия
Имеются сообщения о развитии протеинурии или нефротического синдрома на фоне терапии сунитинибом.
Рекомендуется фоновое исследование функции почек до начала лечения, а также мониторинг показателей функции почек во время терапии сунитинибом. Безопасность приема сунитиниба у пациентов с протеинурией средней или тяжелой степени тяжести не оценивалась. У пациентов с нефротическим синдромом лечение сунитинибом следует прекратить.
Гипогликемия
Во время терапии сунитинибом у некоторых пациентов отмечали снижение концентрации глюкозы в крови. В некоторых случаях такие изменения сопровождались клиническими симптомами. Следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом и, при необходимости, корректировать дозу гипогликемических препаратов.
Гепатотоксичность
Во время терапии сунитинибом отмечались случаи печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом. Следует контролировать показатели «печеночных» ферментов (аланинаминотрансферазу, аспартатаминотрансферазу, концентрацию билирубина) до начала терапии сунитинибом, во время каждого цикла терапии и при наличии клинических показаний. При развитии побочных эффектов со стороны функции печени 3 и 4 степени следует приостановить прием препарата. В случае, если симптомы гепатотоксичности не разрешаются, применение препарата следует отменить.
Гематологические нарушения
Имеются сообщения о снижении количества нейтрофилов и тромбоцитов на фоне применения сунитиниба. Перечисленные случаи не являются кумулятивными, обычно были обратимыми и не приводили к отмене терапии. В некоторых случаях отмечалось развитие летального кровотечения в сочетании с тромбоцитопенией.
У пациентов, получающих лечение препаратом Сунитиниб, перед началом каждого цикла терапии следует проводить полный анализ крови.
Синдром лизиса опухоли
Пациенты с большой опухолевой массой (до начала лечения сунитинибом) должны находиться под тщательным медицинским наблюдением, так как у них имеется наибольший риск развития синдрома лизиса опухоли.
Инфекции и инвазии
Сообщается о случаях серьезных инфекций (в том числе на фоне нейтропении), часть из которых завершилась летальным исходом. Инфекции, развивающиеся на фоне применения сунитиниба, являются обычными для онкологических пациентов, например, респираторные инфекции (пневмония, бронхит), инфекции мочевыводящих путей, кожные инфекции (например, воспаление подкожной жировой клетчатки), сепсис. Часто инфекции могут иметь бактериальную, вирусную или грибковую природу.
Некротизирующий фасциит
Имеются сообщения о редких случаях развития некротизирующего фасциита, в том числе промежности, в некоторых случаях с летальным исходом. При развитии данного нежелательного явления следует отменить прием сунитиниба и назначить соответствующее лечение.
Хирургические вмешательства
На фоне применения сунитиниба отмечали случаи замедленного заживления ран. В случае необходимости проведения обширного хирургического вмешательства рекомендуется временная приостановка приема препарата. Имеются ограниченные данные о времени после операции, по окончании которого можно возобновить терапию. Таким образом, решение о возобновлении терапии следует принимать на основании оценки состояния раны после операции.
Остеонекроз челюсти
На фоне применения сунитиниба отмечали случаи развития остеонекроза челюсти. Большая часть случаев отмечалась у пациентов на фоне внутривенного введения бисфосфонатов, прием которых является фактором риска развития остеонекроза челюсти. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении сунитиниба и внутривенных форм бисфосфонатов. Кроме того, инвазивные процедуры по поводу заболеваний полости рта также являются факторами риска развития остеонекроза челюсти. Перед началом терапии сунитинибом следует провести стоматологическое обследование пациента. У пациентов, принимающих сунитиниб, ранее получавших внутривенную терапию бисфосфонатами, следует по возможности избегать инвазивных процедур в полости рта.
Реакции гиперчувствительности/ангионевротический отек
В случае развития ангионевротического отека в результате реакции гиперчувствительности следует прекратить терапию сунитинибом и назначить стандартное лечение.
Образование свищей
Имеются сообщения о случаях образования свищей, иногда связанных с некрозом и/или регрессией опухоли, некоторые из которых завершились летальным исходом. При образовании свищей терапию сунитинибом следует прекратить. Имеются ограниченные данные о применении сунитиниба после образования свищей.
Вспомогательные вещества
Препарат содержит краситель солнечный закат желтый, который может вызвать аллергические реакции.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения препаратом Сунитиниб головокружения и других побочных эффектов, которые могут повлиять на способность управления автотранспортом и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска и дозировка:
Капсулы 12,5 мг, 25 мг и 50 мг.
Упаковка:
По 7, 10, 14 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50 или 100 капсул в банку из полиэтилентерефталата или банку полипропиленовую, укупоренную крышкой из полиэтилена высокого давления с контролем первого вскрытия или крышкой полипропиленовой с системой «нажать-повернуть» или крышкой из полиэтилена низкого давления с контролем первого вскрытия.
Допускается свободное пространство в банке заполнять ватой медицинской гигроскопической.
На банку наклеивают этикетку самоклеящуюся.
1, 2, 3, 4, 5 или 10 контурных ячейковых упаковок или одну банку вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную упаковку (пачку).
Условия хранения:
При температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек:
По рецепту
| Сунитиниб (капсулы 25 мг № 28) Озон ООО г. Жигулевск Россия |
|---|
Адреса аптек
Синонимы препарата:
© Единая аптечная справочная, 2024
Использование материалов сайта разрешено только с письменного разрешения администратора сайта