Сарклиза (концентрат для приг. раствора для инфузий 20 мг/мл 25 мл фл. (1) 500 мг/25 мл) Санофи-Авентис Дойчланд ГмбX Германия в аптеках города Кургана

Номер регистрационного удостоверения:	ЛП-№(001362)-(РГ-RU)
Дата регистрации:	31.10.2022
Дата окончания действия:	31.10.2027
Срок введения в гражданский оборот:	5 лет
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:	АО "Санофи-авентис груп"
Торговое наименование лекарственного препарата:	Сарклиза®
Международное непатентованное или химическое наименование:	Изатуксимаб

 

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
концентрат для приготовления раствора для инфузий	20 мг/мл	3 года	В защищенном от света месте, при температуре 2-8 град. (не замораживать)
		25 мл - флаконы - пачки картонные - In-Bulk 25 мл - флаконы - пачки картонные - По рецепту 25 мл - флаконы (25 шт.) - коробки - In-Bulk 5 мл - флаконы - пачки картонные - In-Bulk 5 мл - флаконы - пачки картонные - По рецепту 5 мл - флаконы (3 шт.) - пачки картонные - По рецепту 5 мл - флаконы (36 шт.) - коробки - In-Bulk

 

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Выпускающий контроль качества	Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Уфимский витаминный завод" (ОАО "Фармстандарт-УфаВИТА")	Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28	Россия
2	Выпускающий контроль качества	Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ	Industriepark Hoechst - Brueningstrasse 50 H600, H500, H590, 65926 Frankfurt am Main, Germany	Германия
3	Производитель (готовой ЛФ)	Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ	Industriepark Hoechst - Brueningstrasse 50 H600, H500, H590, 65926 Frankfurt am Main, Germany	Германия
4	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ	Industriepark Hoechst - Brueningstrasse 50 H600, H500, H590, 65926 Frankfurt am Main, Germany	Германия
5	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Уфимский витаминный завод" (ОАО "Фармстандарт-УфаВИТА")	Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28	Россия
6	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ	Industriepark Hoechst - Brueningstrasse 50 H600, H500, H590, 65926 Frankfurt am Main, Germany	Германия

 

Фармако-терапевтическая группа
противоопухолевые средства, моноклональные антитела и их конъюгаты с лекарственными средствами; ингибиторы CD38 (кластеры дифференцировки 38)

 

Код АТХ	АТХ
L01FC02	Изатуксимаб

 

Регистрационный номер:

ЛП-006430

 

САРКЛИЗА®

 

изатуксимаб

 

Лекарственная форма:

концентрат для приготовления раствора для инфузий

 

1 мл концентрата содержит:

 

Ингридиент Содержание (для 5 мл) Содержание (для 25 мл)

В 1 мл В флаконе В 1 мл В флаконе

Действующее вещество

Изатуксимаб 20 мг 100 мг 20 мг 500 мг

Вспомогательные вещества

L-гистидин 1,46 мг 7,3 мг 1,46 мг 36,5 мг

L-гистидина гидрохлорида моногидрат 2,22 мг 11,1 мг 2,22 мг 55,5 мг

Сахароза 100 мг 500 мг 100 мг 2500 мг

Полисорбат 80 0,2 мг 1,0 мг 0,2 мг 5,0 мг

Вода для инъекций до 1 мл до 5,0 мл до 1 мл до 25,0 мл

 

Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или коричневатого или коричневато-желтоватого или желтоватого цвета жидкость.

 

Фармакотерапевтическая группа:

моноклональные антитела

 

Код АТХ:

не присвоен

 

Фармакодинамика

 

Механизм действия

 

Изатуксимаб представляет собой моноклональное антитело класса IgG1, которое специфично связывается с внеклеточным эпитопом CD 38 и запускает механизмы, ведущие к гибели опухолевых клеток экспрессирующих белок CD 38. CD38 – трансмембранный гликопротеин, обладающий эктоэнзиматической активностью, характеризующийся высоким уровнем экспрессии на поверхности клеток при гематологических злокачественных новообразованиях и широко экспрессируется клетками множественной миеломы.

 

Изатуксимаб действует посредством IgG Fc-зависимых механизмов, включающих: антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (АЗКЦ), антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) и комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ). Кроме этого изатуксимаб может вызывать гибель опухолевых клеток путем индукции апоптоза посредством Fc-независимого механизма.

 

В периферической крови человека мононуклеарных клетки и NK клетки (NK-клетки – natural killers) в значительном количестве экспрессируют белок CD38. Было показано, что изатуксимаб in vitro может активировать NK-клетки в отсутствии СD38-позитивных опухолевых клеток-мишеней посредством механизма, связанного с Fc-фрагментом изатуксимаба. Кроме того, изатуксимаб ингибирует регуляторные Т-клетки, которые экспрессируют более высокие уровни CD38 у пациентов с множественной миеломой по сравнению со здоровыми людьми.

 

Изатуксимаб блокирует ферментативную активность CD38, катализирующую синтез и гидролиз циклической АДФ-рибозы. АДФ-рибоза регулирует мобилизацию кальция, что может влиять на иммунорегуляцию. Изатуксимаб ингибирует продукцию циклической АДФ-рибозы из экстрацеллюлярного никотинамидадениндинуклеотида (НАД+) в клетках множественной миеломы.

 

In vitro было показано, что комбинация препаратов изатуксимаб и помалидомид усиливает клеточный лизис CD 38, экспрессируемый клетками множественной миеломы, за счет эффекторных клеток (АЗКЦ) и путем прямого воздействия на опухолевые клетки по сравнению с применением препарата изатуксимаб в монорежиме.

 

На основании исследований in vivo, с использованием модели опухолевого ксенотрансплантата множественной миеломы человека, было показано, что комбинация препаратов изатуксимаб и помалидомид приводила к усилению противоопухолевой активности по сравнению с активностью препаратов изатуксимаб или помалидомид в монотерапии.

 

Фармакокинетика

 

Фармакокинетику изатуксимаба оценивали у 476 пациентов с множественной миеломой, получавших внутривенную инфузию препарата изатуксимаб в монотерапии или в комбинации с помалидомидом/дексаметазоном в дозах от 1 до 20 мг/кг, вводимых 1 раз в неделю; каждые 2 недели; или каждые 2 недели в течение 8 недель, а затем каждые 4 недели; или каждую неделю в течение 4 недель, а затем каждые 2 недели.

 

Изатуксимаб демонстрирует нелинейную фармакокинетику с мишень-опосредованным распределением за счет связывания с рецептором CD38.

 

Экспозиция изатуксимаба в плазме крови (AUC, площадь под кривой «концентрация-время») увеличивается пропорционально дозе от 1 до 20 мг/кг через каждые 2 недели, при этом отклонений от пропорциональности дозе не наблюдается в диапазоне от 5 до 20 мг/кг каждую неделю в течение 4 недель, а затем каждые 2 недели. После введения изатуксимаба в дозе 10 мг/кг каждую неделю в течение 4 недель, а затем каждые 2 недели, среднее время достижения равновесного состояния составляло 8 недель с кумуляцией в 3,1 раза. Среднее (CV%) значение максимальной концентрации (Сmax) и AUC в плазме в равновесном состоянии составило – 351 мкг/мл (36,0%) и 72,6 мкг*ч/мл (51,7%) соответственно.

 

Абсорбция

 

Ввиду того, что изатуксимаб вводится внутривенно, абсорбция не наблюдается.

 

Распределение

 

Расчетный общий объем распределения изатуксимаба составляет 8,75 л.

 

Метаболизм

 

Ожидается, что изатуксимаб, как большой белок метаболизируется в результате ненасыщаемого процесса протеолитического катаболизма.

 

Выведение

 

Изатуксимаб выводится двумя параллельными путями, при этом нелинейный, мишень-опосредованный путь преобладает при низких концентрациях, а неспецифический линейный путь – при более высоких концентрациях. В диапазоне плазменных терапевтических концентраций линейный путь является доминирующим и со временем снижается на 50% от значения в равновесном состоянии 0,00955 л/ч (0,229 л/сутки). Это связано с конечным периодом полувыведения изатуксимаба, который составляет 28 дней.

 

Лекарственное взаимодействие

 

Совместное применение препаратов изатуксимаб и помалидомид не оказывало влияния на фармакокинетику препаратов.

 

Особые группы пациентов

 

Возраст, пол и раса

 

Популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал сопоставимую экспозицию изатуксимаба у пациентов в возрасте <75 лет и >75 лет. Пол и раса не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику изатуксимаба.

 

Масса тела

 

Экспозиция изатуксимаба (AUC) в равновесном состоянии снижается с повышением массы тела.

 

Печеночная недостаточность

 

Официальных исследований изатуксимаба у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось. При проведении популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с легкой печеночной недостаточностью [общий билирубин в 1-1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) или активностью аспартатаминотрансферазы (ACT) > ВГН] и умеренной печеночной недостаточностью (общий билирубин >1,5-3 раза ВГН и любая активность ACT) было показано, что легкая печеночная недостаточность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику изатуксимаба. Влияние умеренной (общий билирубин >1,5-3 раза ВГН и любая активность ACT) и тяжелой печеночной недостаточности (общий билирубин >3 раза ВГН и любая активность ACT) на фармакокинетику изатуксимаба неизвестно.

 

Почечная недостаточность

 

Официальных исследований изатуксимаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с легкой почечной недостаточностью (60 мл/мин/1,73 м² ≤расчетная скорость клубочковой фильтрации (р-СКФ) <90 мл/мин/1,73 м²), умеренной почечной недостаточностью (30 мл/мин/1,73 м² ≤р-СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) и тяжелой почечной недостаточностью (р-СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) показал отсутствие клинически значимого влияния почечной недостаточности от легкой до тяжелой степени на фармакокинетику изатуксимаба по сравнению с нормальной функцией почек.

 

Дети

 

Препарат Сарклиза® не изучался у пациентов в возрасте до 18 лет.

 

Лечение множественной миеломы в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном у пациентов, которые получили, как минимум, два предшествующих режима терапии, включающих леналидомид и ингибитор протеасом.

 

Лечение множественной миеломы в комбинации с карфилзомибом и дексаметазоном для лечения пациентов с рецидивирующей и (или) рефрактерной множественной миеломой, ранее получавших от 1 до 3 линий терапии.

 

Гиперчувствительность к изатуксимабу или любому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»).

 

Беременность

 

Доступные данные о применении препарата Сарклиза® у беременных женщин отсутствуют. Исследования репродуктивной токсичности препарата Сарклиза® у животных не проводились. Какие-либо выводы относительно безопасного применения препарата Сарклиза® во время беременности не могут быть сделаны.

 

Известно, что моноклональные антитела типа IgG1 проникают через плаценту. Применение препарата Сарклиза® у беременных женщин не рекомендуется. Женщины, детородного возраста, получающие препарат Сарклиза®, должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 5 месяцев после прекращения терапии.

 

За информацией о других лекарственных препаратах, которые вводятся наряду с препаратом Сарклиза®, необходимо обращаться к соответствующей инструкции по медицинскому применению.

 

Период грудного вскармливания

 

Отсутствуют доступные данные о проникновении изатуксимаба в грудное молоко, о влиянии на лактацию и ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Известно, что человеческий иммуноглобулин G присутствует в материнском молоке. Антитела могут секретироваться в грудное молоко.

 

Какие-либо выводы относительно безопасного применения препарата Сарклиза® во время грудного вскармливания не могут быть сделаны. Применение препарата Сарклиза® у кормящих женщин не рекомендуется.

 

Влияние на фертильность

 

Отсутствуют данные у человека и животных, позволяющие установить возможное влияние препарата Сарклиза® на фертильность мужчин и женщин.

 

Препарат Сарклиза® должен вводиться медицинским персоналом в помещениях, оснащенных средствами для проведения реанимации.

 

Премедикация

 

Для снижения риска и тяжести инфузионных реакций перед введением препарата Сарклиза® необходимо использовать премедикацию следующими препаратами:

 

дексаметазон 40 мг внутрь или внутривенно [в/в] (или 20 мг перорально или в/в для пациентов ≥75 лет).

парацетамол в дозе 650-1000 мг внутрь (или эквивалент).

блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин 50 мг в/в или эквивалент (например, циметидин)) или ингибиторы протонной помпы внутрь (например, омепразол, Эзомепразол).

дифенгидрамин в дозе 25-50 мг в/в или внутрь (или эквивалент (например, цетиризин, прометазин, дексхлорфенирамин)). В/в введение предпочтительно как минимум для первых 4 инфузий.

Вышеуказанная рекомендуемая доза дексаметазона (перорально или в/в) соответствует общей дозе, которую следует вводить только 1 раз перед инфузией, как часть премедикации или основной терапии до введения изатуксимаба и помалидомида.

 

Рекомендуемые препараты для премедикации следует вводить за 15-60 минут до начала инфузии препарата Сарклиза®. Пациентам, у которых инфузионные реакции не развиваются в первые 4 введения препарата Сарклиза®, можно пересмотреть необходимость в последующей премедикации.

 

Дозы и схема введения

 

Рекомендуемая доза препарата Сарклиза® составляет 10 мг/кг массы тела, которую вводят в виде в/в инфузии в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном, согласно схеме, приведенной в Таблице 1.

 

Таблица 1. Рекомендуемая схема введения препарата Сарклиза® в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном

 

Цикл Схема введения

Цикл 1 1, 8, 15 и 22 день (еженедельно)

Цикл 2 и последующие 1, 15 день (каждые 2 недели)

 

Каждый цикл терапии составляет 28 дней. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

 

Для других лекарственных препаратов, которые вводятся наряду с препаратом Сарклиза®, необходимо обращаться к соответствующей инструкции по медицинскому применению.

 

График введения препарата должен тщательно соблюдаться. В случае, если запланированная доза препарата Сарклиза® пропущена, необходимо ввести дозу как можно скорее и соответствующим образом скорректировать график лечения, поддерживая интервал между введениями.

 

Способ введения

 

Препарат Сарклиза® вводится в/в в виде инфузии.

 

Скорость инфузии

 

После разведения, инфузионный раствор следует вводить в/в инфузионно со скоростью инфузии, указанной в таблице 2 ниже. Постепенное повышение скорости инфузии следует рассматривать только при отсутствии инфузионных реакций, (см. раздел Особые указания).

 

Таблица 2. Скорость инфузии препарата Сарклиза®

 

Объем разведения Начальная скорость инфузии Отсутствие инфузионных реакций Повышение скорости инфузии Максимальная скорость инфузии

1-я инфузия 250 мл 25 мл/ч В течение 60 минут 25 мл/ч каждые 30 минут 150 мл/ч

2-я инфузия 250 мл 50 мл/ч В течение 30 минут 50 мл/ч каждые 30 минут, затем повышение до 100 мл/ч каждые 30 минут 200 мл/ч

Последующие инфузии 250 мл 200 мл/ч – – 200 мл/ч

 

Коррекция дозы

 

Коррекция дозы препарата Сарклиза® не требуется.

 

Введение препарата может потребовать коррекции дозы в случае развития у пациента следующих нежелательных реакций:

 

Инфузионные реакции

 

В случае развития инфузионных реакций, следует немедленно приостановить инфузию препарата Сарклиза® и провести надлежащую симптоматическую терапию. После улучшения состояния, инфузия препарата Сарклиза® может быть возобновлена со снижением скорости инфузии в 2 раза от первоначальной, при тщательном наблюдении и симптоматической терапии при необходимости. Если в течении 30 минут после возобновления инфузии симптомы не повторяются, скорость инфузии может быть увеличена до первоначальной, а затем постепенно увеличена, как указано в таблице 2 (см. выше).

Если, после остановки инфузии препарата Сарклиза® не удается быстро купировать симптомы или возникают повторные, требующие госпитализации или являются жизнеугрожающими, на фоне проведения симптоматической терапии, лечение препаратом Сарклиза® должно быть окончательно прекращено; при необходимости следует провести дополнительную поддерживающую терапию.

Нейтропения

 

В случае развития нейтропении 4 степени введение препарата Сарклиза® следует отложить до тех пор, пока число нейтрофилов не возрастет, как минимум, до 1,0×109/л. Следует применять колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор – Г-КСФ) в соответствии с локальными руководствами (см. раздел «Особые указания»).

 

Для информации по другим лекарственным препаратам, которые вводятся наряду с препаратом Сарклиза®, необходимо обращаться к соответствующей инструкции по медицинскому применению.

 

Особые группы пациентов

 

Дети

 

Безопасность и эффективность препарата Сарклиза® у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

 

Пожилые

 

Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа, у пожилых пациентов коррекции дозы препарата не требуется.

 

Пациенты с почечной недостаточностью

 

Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа и клинической безопасности у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени коррекции дозы препарата не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

 

Пациенты с печеночной недостаточностью

 

Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы препарата не требуется.

 

У пациентов с умеренно выраженной и тяжелой печеночной недостаточностью данные по применению препарата ограничены (см. раздел «Фармакокинетика»).

 

Подготовка и проведение инфузии

 

Приготовление инфузионного раствора должно проводиться в асептических условиях.

 

На основании массы тела пациента (измеряемой перед каждым циклом для соответствующей коррекции введенной дозы), необходимо вычислить требуемую дозу (мг) концентрата препарата Сарклиза®. Для получения необходимой дозы пациенту может потребоваться более одного флакона концентрата препарата Сарклиза®.

 

Флаконы с концентратом препарата Сарклиза® перед разведением должны быть визуально проверены на цвет (бесцветный или слегка желтоватый раствор) и отсутствие видимых посторонних частиц.

Извлечь из флакона соответствующий объем концентрата препарата Сарклиза®. Развести до достижения необходимой концентрации путем добавления в инфузионный пакет, содержащий 0,9% раствор натрия хлорида, 250 мл или 5% раствор декстрозы.

Инфузионный пакет должен быть изготовлен из полиолефинов (ПО), полиэтилен (ПЭ), полипропилена (ПП), поливинилхлорид (ПВХ) с ди-(2-этилгексил) фталатом (ДЭГФ) или этил-винилацетатом (ЭВА).

Аккуратно перевернуть пакет для перемешивания раствора. Встряхивание запрещено.

Введение

 

Инфузионный раствор должен вводиться путем внутривенной инфузии с использованием набора для инфузий (из ПЭ, ПВХ с/без ДЭГФ, полибутадиена или ПУ) со встроенным фильтром содержащим (полиэфирсульфон, полисульфон или нейлон).

Время введения инфузионного раствора будет зависеть от скорости инфузии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Приготовленный инфузионный раствор может храниться до введения в течение 48 ч. при температуре 2-8°С, затем в течение 8 ч (включая время инфузии) при комнатной температуре.

Не требуется дополнительной защиты от света инфузионного пакета, подготовленного в стандартных условиях с искусственным освещением.

Не следует вводить раствор препарата Сарклиза® через один и тот же внутривенный катетер одновременно с другими лекарственными препаратами.

Уничтожение

 

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны быть утилизированы в соответствии с локальными требованиями.

 

Резюме профиля безопасности

 

Нежелательные реакции (HP), которые были расценены, как возможно или вероятно связанные с применением препарата Сарклиза®, были выявлены у пациентов, получавших его в комбинации с помалидомидом и низкими дозами дексаметазона.

 

HP перечисляются с использованием общих критериев токсичности Национального института рака (Common Toxicity Criteria NCI), терминов словаря COSTART (Coding Symbols for a Thesaurus of Adverse Reaction Terms) и медицинского словаря для регуляторной деятельности MedDRA.

 

Частота возникновения HP определяется следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 до <1/10); нечастые (≥1/1000 до <1/100); редкие (≥1/10,000 до <1/1,000); очень редкие (<1/10,000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

 

В рамках каждой частотной группы соответствующие HP представлены в порядке убывания серьезности.

 

Данные по безопасности, описанные в этом разделе, основаны на результатах рандомизированного открытого клинического исследования ICARIA – ММ у предлеченных пациентов с множественной миеломой. В исследовании сравнивались 2 группы пациентов: группа пациентов получавших препарат изатуксимаб (Isa) в дозе 10 мг/кг в комбинации с помалидомидом (Р) и дексаметазоном в малых дозах (d) и группа пациентов получавших только комбинацию помалидомида с малыми дозами дексаметазона.

 

Наиболее частыми HP (≥20% в группе пациентов Isa-Pd) были: нейтропения (96,1% в группе Isa-Pd против 93,2% в группе Pd), инфузионные реакции (38,2% в группе Isa-Pd против 0% Pd), пневмония (30.9% в группе Isa-Pd против 22.8% Pd), инфекция верхних дыхательных путей (28,3% в группе Isa-Pd против 17,4% Pd), диарея (25,7% в группе Isa-Pd против 19,5% Pd), бронхит (23,7% в группе Isa-Pd против 8,7% Pd).

 

Наиболее частыми серьезными HP (≥5% пациентов) были пневмония (9,9% в группе Isa-Pd против 5,4% Pd) и фебрильная нейтропения (6,6% в группе Isa-Pd против 2,0% Pd). Полная отмена лечения вследствие HP зарегистрирована у 11 пациентов (7,2%), получавших препарат Сарклиза® в дозе 10 мг/кг в комбинации с помалидомидом и низкими дозами дексаметазона (Isa-Pd), и у 19 пациентов (12,8%), получавших комбинацию помалидомид и низкие дозы дексаметазона (Pd).

 

Табличный перечень HP

 

В таблицах 3 и 4 показаны HP, наблюдаемые во время лечения у 301 пациента с множественной миеломой, получавших препарат Сарклиза® в дозе 10 мг/кг в комбинации с помалидомидом и низкими дозами дексаметазона (Isa-Pd).

 

Таблица 3. HP, сообщаемые с частотой ≥10% у пациентов, получавших лечение изатуксимаб + помалидомид + дексаметазон (низкие дозы, Isa-Pd), и превышавших ≥5% в группе помалидомид + дексаметазон (низкие дозы, Pd).

 

Системно-органный класс (предпочтительный термин) HP Частота** Количество случаев (%) Isa-Pd, N = 152 Частота** Количество случаев (%) Pd, N = 149

Любая степень тяжести 3 степень 4 степень Любая степень тяжести 3 степень 4 степень

Инфузионные реакции Инфузионные реакции очень

часто 58 (38.2) 2 (1.3) 2 (1.3) Очень

редко 0 0 0

Инфекции и инвазии инфекция верхних дыхательных путей очень

часто 43 (28.3) 5 (3.3) 0 Очень

часто 26 (17,4) 1 (0,7) 0

пневмонияа очень

часто 47 (30.9) 33 (21.7) 5 (3.3) Очень

часто 34 (22.8) 24 (16.1) 4 (2.7)

бронхит очень

часто 36 (23.7) 5 (3.3) 0 Очень

часто 13 (8,7) 1 (0,7) 0

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы фебрильная нейтропения очень

часто 18 (11.8) 16 (10.5) 2 (1.3) Часто 3 (2,0) 2 (1,3) 1 (0,7

Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения одышка очень

часто 23 (15.1) 6 (3.9) 0 Очень

часто 15 (10,1) 2 (1,3) 0

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта диарея очень

часто 39 (25.7) 3 (2.0) 0 Очень

часто 29 (19,5) 1 (0,7) 0

тошнота очень

часто 23 (15.1) 0 0 Очень

часто 14 (9,4) 0 0

рвота очень

часто 18 (11.8) 2 (1.3) 0 Часто 5 (3,4) 0 0

а Термин пневмония включает в себя следующие термины: атипичная пневмония, бронхолегочный аспергиллез, пневмония, вызванная гемофильной палочкой, гриппозная пневмония, пневмококковая пневмония, стрептококковая пневмония, вирусная пневмония, кандидозная пневмония, бактериальная пневмония, гемофильная инфекция, легочная инфекция, грибковая пневмония, пневмоцистная пневмония

** Частота относится к любой степени тяжести

 

Таблица 4. Отклонения в общем анализе крови у пациентов, получавших лечение Isa-Pd,

 

Лабораторный параметр n (%) Isa-Pd

(N = 152) Pd

(N = 149)

Все степени 3 степень 4 степень Все степени 3 степень 4 степень

Анемия 151 (99.3) 48 (31.6) 0 145 (98,6) 41 (27,9) 0

Нейтропения 146 (96.1) 37 (24.3) 92 (60.5) 137 (93,2) 57 (38,8) 46 (31,3)

Лимфопения 140 (92.1) 64 (42.1) 19 (12.5) 137 (93,2) 52 (35,4) 12 (8,2)

Тромбоцитопения 127 (83.6) 22 (14.5) 25 (16.4) 118 (80,3) 14 (9,5) 22 (15,0)

 

Показатель, используемый для вычисления процентов, представляет собой количество пациентов, у которых был проведен, как минимум, один анализ крови в течение рассматриваемого периода наблюдения.

 

Описание отдельных HP при применении изатуксимаба 10 мг/мл в сочетании с помалидомидом и низкими дозами дексаметазона

 

Инфузионные реакции

 

В проведенном исследовании ICARIA-MM инфузионные реакции (определяемые как HP, связанные с инфузией препарата Сарклиза®, которые возникали обычно в течение 24 ч после начала инфузии) были зарегистрированы у 58 пациентов (38,2%). У всех пациентов инфузионные реакции развились во время 1-й инфузии препарата Сарклиза®. У 3 пациентов (2,0%) инфузионные реакции наблюдались во время 2-й инфузии, и у 2 пациентов (1,3%) – во время 4-й инфузии. Инфузионные реакции 1 степени тяжести были зарегистрированы у 3,9% пациентов, 2-й степени – у 31,6% пациента, 3-й степени – у 1,3% пациента и 4-й степени – у 1,3% пациента. Признаки и симптомы инфузионных реакций 3 степени тяжести и выше включали в себя одышку, гипертензию и бронхоспазм.

 

Частота прерывания инфузии вследствие возникновения инфузионных реакций составила 28,9%. Среднее время прерывания инфузии составляло 55 минут. Средняя продолжительность инфузии препарата Сарклиза® составила 3,3 ч для 1-й инфузии и 2,8 ч для последующих инфузий.

 

В отдельном исследовании (TCD14079, часть В), препарат Сарклиза® вводился в дозе 10 мг/кг в виде инфузии в фиксированном объеме 250 мл в комбинации с помалидомидом и низкими дозами дексаметазона. Инфузионные реакции (все 2-й степени) при 1-м введении в день проведения инфузии были зарегистрированы у 47,1% пациентов. Средняя продолжительность инфузии составила 3,94 ч для 1-й инфузии, 1,88 ч – для 2-й инфузии и 1,25 ч – для 3-й и последующих инфузий. В целом, профиль безопасности препарата Сарклиза® в дозе 10 мг/кг, проводимой в виде инфузии в фиксированном объеме 250 мл, соответствовал профилю безопасности полученному в исследовании ICARIA-MM.

 

Инфекции

 

В исследовании ICARIA-MM частота развития инфекций 3 степени тяжести или выше составила 42,8%. Наиболее часто регистрируемой тяжелой инфекцией 3-й степени тяжести была пневмония. У пациентов в группе Isa-Pd частота развития пневмонии составила 21,7% , по сравнению с 16,1%в группе Pd. Частота развития пневмонии 4-й степени тяжести составила 3,3% в группе Isa-Pd по сравнению 2,7% в группе Pd. Прекращение лечения вследствие развития инфекции было зарегистрировано у 2,6% пациентов в группе Isa-Pd по сравнению с 5,4% в группе Pd. Фатальные инфекции были зарегистрированы у 3,3% пациентов в группе Isa-Pd и у 4,0% в группе Pd.

 

Иммуногенность

 

Как и все терапевтические белки, препарат Сарклиза® потенциально может оказывать иммуногенное действие.

 

В исследовании 1CARIA-MM ни у одного пациента не было получено положительного результата на антитела против лекарственного препарата, в связи с чем, их нейтрализующий статус не определялся. Таким образом, по данным 6 клинических исследованиях при множественной миеломе с применением препарата Сарклиза® в монотерапии или в комбинированной терапии, включая исследование ICARIA-MM (N = 564), частота возникновения новых антител к лекарственному препарату составила 2,3%. Влияние антител на фармакокинетику, безопасность или эффективность препарата Сарклиза® не было установлено.

 

Передозировка

Признаки и симптомы передозировки

 

Случаев передозировки в клинических исследованиях не зарегистрировано. В клинических исследованиях в/в вводимая доза препарата Сарклиза® не превышала 20 мг/кг.

 

Лечение

 

Специфический антидот для лечения передозировки препаратом Сарклиза® отсутствует. В случае передозировки необходимо осуществлять наблюдение за пациентом на предмет выявления симптомов и признаков HP и при необходимости немедленно начать соответствующую симптоматическую терапию.

 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Препарат изатуксимаб не влияет на фармакокинетику помалидомида (см. раздел «Фармакокинетика»).

 

Влияние на серологические тесты

 

Поскольку CD38 протеин экспрессируется на поверхности эритроцитов, изатуксимаб, будучи антителом против CD38, может влиять на серологические анализы крови с регистрацией ложноположительного результата в непрямом антиглобулиновом тесте (непрямая проба Кумбса), при выявлении антител (скрининг), в панели идентификации антител и перекрестных пробах на совместимость человеческого антиглобулина у пациентов, получавших препарат Сарклиза® (см. раздел «Особые указания»).

 

Влияние на электрофорез сывороточного белка с иммунофиксацией

 

Изатуксимаб может быть определен методом электрофореза сывороточных белков или методом иммунофиксации. Оба метода используются для мониторинга эндогенного М-протеина. Данное взаимодействие может влиять на определение достоверного ответа согласно классификации, основанной на критериях Международной рабочей группы по миеломе (International Myeloma Working Group – IMWG) (см. раздел «Особые указания»).

 

Инфузионные реакции

 

Инфузионные реакции, в основном легкие или умеренно выраженные, наблюдались у 38,2% пациентов, получавших препарат Сарклиза® (см. раздел «Побочное действие»). Все инфузионные реакции развивались во время 1-й инфузии препарата Сарклиза® и у большинства пациентов купировались в тот же день. Клинические проявления наиболее часто встречающихся симптомов инфузионных реакций включали одышку, кашель, озноб и тошноту. Также отмечались тяжелые реакции, включающие гипертензию и одышку (см. раздел «Побочное действие»).

 

Для снижения риска возникновения и степени тяжести инфузионных реакций, перед применением препарата Сарклиза®, пациентам следует предварительно провести премедикацию парацетамолом, блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов или ингибиторов протонной помпы, дифенгидрамин или аналогичные препараты. Дексаметазон используется как для премедикации, так и для лечения множественной миеломы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Во время проведения инфузии препаратом Сарклиза® необходимо периодически контролировать основные показатели жизненно важных функций. При необходимости инфузию можно прекратить и провести соответствующие лечебные и поддерживающие мероприятия (см. раздел «Способ применения и дозы»). В тех случаях, когда симптомы не улучшаются после прекращения инфузии, повторяются после первоначального улучшения на фоне применения соответствующей медикаментозной терапии, требуют госпитализации или являются жизнеугрожающими, введение препарата Сарклиза® окончательно прекращают и назначают соответствующее лечение.

 

Влияние на серологические тесты (непрямой антиглобулиновый тест)

 

Изатуксимаб связывается с CD38 на поверхности эритроцитов и может привести к ложноположительному результату при проведении непрямого антиглобулинового теста (непрямая проба Кумбса). В исследовании ICARIA-ММ непрямой антиглобулиновый тест был положительным во время лечения в группе Isa-Pd у 67,7% обследованных пациентов. У пациентов с положительным непрямым антиглобулиновым тестом переливание крови проводилось без признаков гемолиза.

 

Лечение препаратом Сарклиза® не влияло на типирование группы крови по системе ABO/RhD (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Во избежание потенциальных проблем с переливанием эритроцитов, пациентам, получавшим препарат Сарклиза®, необходимо провести анализ крови и скрининг-тесты до первой инфузии. Фенотипирование должно быть проведено до начала лечения препаратом Сарклиза® в соответствии с локальной практикой. Если лечение препаратом Сарклиза® уже началось, сотрудники отделения переливания крови должны быть проинформированы о влиянии препарата на результаты серологических анализов. Возможное влияние препарата при проведении теста на совместимость крови можно устранить с помощью эритроцитов, обработанных дитиотреитолом. Если требуется экстренное переливание, могут быть предоставлены несовместимые ABO/RhD-совместимые эритроциты в соответствии с локальной практикой использования отделением переливания крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

 

Нейтропения

 

У пациентов, получавших препарат Сарклиза®, нейтропения 3-4 степени, отмеченная как отклонения лабораторных показателей наблюдалась в (84,9%), и нейтропенические осложнения (30,3%) случаев (см. раздел «Побочное действие»).

 

Необходимо проводить мониторинг и подсчет общего числа клеток крови во время лечения. Во время лечения может потребоваться применение антибиотиков, противогрибковая и противовирусная профилактика. Необходимо осуществлять мониторинг пациентов с нейтропенией на наличие признаков инфекции. Не рекомендуется снижение дозы препарата Сарклиза® . При необходимости, возможна отсрочка введения дозы препарата Сарклиза® и применение колониестимулирующих факторов (например, Г-КФС) для увеличения числа нейтрофилов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

 

Влияние на оценку ответа на проводимую терапию

 

Изатуксимаб представляет собой моноклональное антитело IgG каппа, которое может определяться как при электрофорезе, так и при иммунофиксации сывороточного белка, используемых для клинического мониторинга эндогенного М-белка (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами». Данное взаимодействие о может влиять на результаты определения полного ответа на терапию у пациентов с миеломой типа IgG каппа. 22 пациента в группе Isa-Pd, которые при оценке эффективности терапии множественной миеломы соответствовали критериям очень хорошего частичного ответа, имели только остаточную положительную иммунную фиксацию и были протестированы на интерференцию. Образцы сыворотки этих пациентов были протестированы масс-спектрометрией для отделения сигнала *ТМ* (трансмембранный) от сигнала М-белка миеломы. У 11 из 22 пациентов не было обнаружено остаточного М-белка миеломы при уровне чувствительности теста иммунофиксации (25 мг/дл); у 10 из 11 пациентов в начале исследования обнаруживался подтип IgG каппа миеломы, что показало наличие влияния изатуксимаба на результаты анализа иммунофиксации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

 

Влияние на способность управления автомобилем и работу с механизмами

Клинических исследований влияния препарата Сарклиза® на способность управления автомобилем и работу с механизмами не проводилось. Основываясь на сообщениях о HP развивающихся на фоне терапии препаратом Сарклиза®, влияния на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не было установлено (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»). Тем не менее, у некоторых пациентов, получавших препарат Сарклиза®, сообщалось о развитии головокружения и усталости, что следует принимать во внимание при вождении автотранспорта и работе с механизмами.

 

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл.

 

Для упаковки 5 мл:

По 5 мл препарата во флаконы бесцветного прозрачного стекла гидролитического типа I с номинальной вместимостью 6 мл, укупоренные полимерными крышками ETFE (ко-полимер этилена и тетрафлуороэтилена), закатанные алюминиевыми колпачками с отрывными дисками. По 1 или 3 флакона с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную с заклеенным(-и) клапаном(-ами).

 

Для упаковки 25 мл:

По 25 мл препарата во флаконы бесцветного прозрачного стекла гидролитического типа I с номинальной вместимостью 30 мл, укупоренные полимерными крышками ETFE (ко-полимер этилена и тетрафлуороэтилена), заказанные алюминиевыми колпачками с отрывными дисками. По 1 флакону с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную с заклеенным(-и) клапаном(-ами).

 

Каждая картонная пачка снабжена антиконтрафактным стикером.

Для однократного применения.

 

Хранить при температуре от 2 до 8 °С, в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не замораживать.

 

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 

Отпускают по рецепту.

 

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

АО Санофи-авентис труп, Франция.

 

Производитель

Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ, Германия Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Germany.

Industriepark Hoechst – Brueningstrasse 50

H500, H590, H600 65926 Frankfurt am Main, Germany.

 

Претензии потребителей направлять по адресу в России:

АО «Санофи Россия».

125009, г. Москва, ул. Тверская, 22.

 

На отрезной части инструкции по медицинскому применению указывают следующую информацию

 

Информационная карта

ПАЦИЕНТАМ, принимающим терапию моноклональными антителами анти CD 38:

Предоставьте эту карточку сотрудникам здравоохранения ПЕРЕД проведением переливания компонентов крови.