Ранекса (табл. пролонг. высвоб. п. пл. о. 1000 мг № 60) Менарини-Фон Хейден ГмбХ Германия в аптеках города Нижних Cерег

Номер регистрационного удостоверения:	ЛП-001978
Дата регистрации: Дта переоформления:	23.01.2013  03.06.2020
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:	Закрытое акционерное общество "БЕРЛИН-ФАРМА" (ЗАО "БЕРЛИН-ФАРМА")
Дата окончания действия регистрационного удостоверения:	31.12.2025
Торговое наименование лекарственного препарата:	Ранекса®
Международное непатентованное или химическое наименование:	Ранолазин

Упаковки:

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой	500 мг	5 лет	При температуре не выше 25 град.
		15 шт. - блистеры (2 шт.) - пачки картонные (30 шт.) - По рецепту 20 шт. - блистеры (3 шт.) - пачки картонные (60 шт.) - По рецепту 20 шт. - блистеры (5 шт.) - пачки картонные (100 шт.) - По рецепту
таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой	1000 мг	5 лет	При температуре не выше 25 град.
		15 шт. - блистеры (2 шт.) - пачки картонные (30 шт.) - По рецепту 15 шт. - блистеры (4 шт.) - пачки картонные (60 шт.) - По рецепту

Производство:

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Производитель (Все стадии, включая выпускающий контроль качества)	Менарини-Фон Хейден ГмбХ	Leipziger Strasse 7-13, 01097 Dresden, Germany	Германия

Фармако-терапевтическая группа
антиангинальное средство

Код АТХ	АТХ
C01EB18	Ранолазин

Торговое название

Ранекса®

Международное непатентованное название

Ранолазин

Лекарственная форма

Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочнойоболочкой 500мг и 1000мг     

Состав

Таблетки 500мг

В одной таблетке содержится

активное вещество – ранолазина 500 мг

вспомогательные вещества: целлюлозамикрокристаллическая, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1 : 1),гипромеллоза (2910), магния стеарат, натрия гидроксид

состав пленочной оболочки: Opadry II оранжевый85F93265 (полиэтиленгликоль 3350, спирт поливиниловый (частичногидролизованный), тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172),железа оксид красный (Е 172), карнаубский воск**)

Таблетки 1000мг

В одной таблетке содержится

активное вещество – ранолазина 1000 мг

вспомогательные вещества: целлюлозамикрокристаллическая, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1 : 1), гипромеллоза(2910), магния стеарат, натрия гидроксид,

состав пленочной оболочки: Opadry II желтый33G92144 (глицерина триацетат, гипромеллоза 6сР, лактозы моногидрат,полиэтиленгликоль 3350, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172),карнаубский воск**)

**-от 0,002% до 0,003% от массы таблетки

Описание

Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкойсветло-оранжевого цвета с тиснением «500» на одной стороне таблетки и гладкие сдругой стороны (дозировка 500 мг).

Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкойбледно-желтого цвета с тиснением «1000» на одной стороне таблетки и гладкие сдругой стороны (дозировка 1000 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Прочие кардиотонические препараты

Код АТХ C01EB18

 Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После перорального приема препарата Ранекса®максимальная концентрация ранолазина в плазме крови, как правило, наблюдаетсячерез 2 - 6 часов. При приеме дважды в день, равновесная концентрация, какправило, достигается в течение 3 дней.

Всасывание: Средняя абсолютная биодоступностьранолазина после перорального приема таблеток пролонгированного действиясоставляет 35-50%, с высокой степенью индивидуальной вариабельности. Действиепрепарата Ранекса® повышается в зависимости от дозы. При повышении дозы от 500до 1000 мг два раза в сутки наблюдается 2,5-3 кратное повышение AUC вравновесном состоянии. В фармакокинетическом исследовании на здоровыхдобровольцах равновесная концентрация Cmax  составляла, в среднем, приблизительно 1770(SD 1040) нг/мл, в равновесном состоянии AUC0-12 составляла, всреднем, 13 700 (SD 8290) нг х ч/мл после приема препарата по 500 мгдважды в день. Время приема пищи не влияло на скорость и полноту всасыванияранолазина.

Распределение: Приблизительно 62% ранолазинасвязывается с белками плазмы крови, в основном, с альфа-1 кислымигликопротеинами, и слабо с альбумином. Средний объем распределения вравновесном состоянии (Vss) составляет около 180 л.

Выделение: Ранолазин выделяется главнымобразом метаболическим путем. Менее 5% дозы выделяется с мочой и калом внеизмененном виде. После перорального приема однократной дозы 500 мг [14C]-ранолазиназдоровым человеком 73% радиоактивности выявляется в моче и 25% - в кале.

Клиренс ранолазина зависит от дозы, снижаясьпри ее повышении. Период полувыведения составляет около 2-3 часов послевнутривенного введения. Терминальный период полувыведения в равновесномсостоянии после перорального приема ранолазина составляет около 7 часов, чтообусловлено ограничением скорости выведения скоростью абсорбции.

Биотрансформация: Ранолазин подвергается быстромуи масштабному метаболизму. У молодых здоровых взрослых после однократногоперорального приема 500 мг [14C]-ранолазина около 13% активного вещества обнаруживаетсяв плазме крови. Большое число метаболитов было выявлено в плазме крови человека(47 метаболитов), моче (> 100 метаболитов) и кале (25 метаболитов). Обнаружены14 основных метаболических путей, из которых наиболее важными являютсяO-деметилирование и N-деалкилирование. Исследования, проведенные in vitro сиспользованием микросом человеческой печени, показали, что ранолазинметаболизируется главным образом CYP3A4, а также CYP2D6. При приеме по 500 мгдважды в сутки у людей с недостаточной активностью CYP2D6 показатель AUCпревышает аналогичную величину для людей с нормальной метаболическойспособностью CYP2D6 на 62%. Соответствующая разница для дозы 1000 мг дважды всутки составила 25%.

Особые популяции

Влияние различных факторов на фармакокинетикуранолазина было изучено в популяционном фармакокинетическом исследовании сучастием 928 пациентов, страдающих стенокардией, и здоровых испытуемых.

Влияние пола: Пол не оказывает никакогоклинически значимого влияния на фармакокинетические параметры.

Пациенты пожилого возраста: Возраст сам посебе не оказывает никакого клинически значимого влияния на фармакокинетическиепараметры.  Однако у пациентов пожилоговозраста может наблюдаться усиление действия ранолазина из-за возрастногоснижения функции почек.

Масса тела: У людей, масса тела которыхсоставляет 40 кг,влияние ранолазина приблизительно в 1,4 раз выше, чем у людей с массой тела 70 кг.

ЗСН: ЗСН классов III и IV NYHA приводит кповышению концентрации ранолазина в плазме крови  приблизительно в 1,3 раз. 

Почечная недостаточность: В исследовании,посвященном изучению влияния почечной функции на фармакокинетику ранолазина,показатель AUC ранолазина был в среднем в 1,7-2 раза выше у испытуемых спочечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени, по сравнению сиспытуемыми с нормальной почечной функцией. Была отмечена значительнаяиндивидуальная вариабельность величины AUC у испытуемых с почечнойнедостаточностью. AUC метаболитов повышается при понижении почечной функции. ПоказательAUC одного из фармакологически активных метаболитов ранолазина у пациентов стяжелой почечной недостаточностью был повышен в 5 раз.   

В популяционном фармакокинетическом анализебыло выявлено повышение влияния ранолазина в 1,2 раза у людей с почечныминарушениями средней степени тяжести (клиренс креатинина 40 мл/мин). У людей стяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10-30 мл/мин) наблюдаетсяповышение действия ранолазина в 1,3-1,8 раз. 

Оценка влияния диализа на фармакокинетикуранолазина не проводилась.

Печеночная недостаточность: Было проведеноизучение фармакокинетики ранолазина у пациентов с печеночной недостаточностьюлегкой или средней степени тяжести. Опыт применения у пациентов с тяжелойпеченочной недостаточностью отсутствует. Показатель AUC ранолазина не изменялсяу пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени, однако повышался в1,8 раз в случае печеночной недостаточности средней степени тяжести. У такихпациентов наблюдалось более выраженное удлинение интервала QT. 

Педиатрическая популяция: Фармакокинетическиепараметры ранолазина не исследовались в педиатрической популяции (< 18 лет)

Фармакодинамика

Механизм действия: Механизм действияранолазина до сих пор в значительной степени остается неизвестным. Ранолазинможет оказывать некоторое антиангинальное действие путем ингибирования позднеготока натрия в клетки миокарда. Это снижает внутриклеточное накопление натрия и,следовательно, уменьшает избыток внутриклеточных ионов кальция. Считается, чторанолазин, за счет снижения позднего тока натрия, уменьшает внутриклеточныйионный дисбаланс при ишемии. Можно ожидать, что такое снижение избытка внутриклеточногокальция, будет способствовать расслаблению миокарда и, таким образом, снижатьжелудочковое диастолическое напряжение. Торможение позднего натриевого тока поддействием ранолазина клинически проявляется значительным укорочением интервалаQTc и положительным влиянием на диастолическое расслабление, выявленное воткрытом исследовании с участием 5 пациентов с синдромом удлиненного интервалаQT (пациенты с синдромом LQT-3, имеющие мутации гена SCN5A ?KPQ). Эти эффектыпрепарата не зависят от уменьшения частоты сердечных сокращений, артериальногодавления или расширения сосудов.

Воздействие на гемодинамику: У пациентов, врамках контролируемых исследований получавших лечение ранолазином отдельно илив сочетании с другими лекарственными средствами, предназначенными для терапиистенокардии, отмечено минимальное снижение средней частоты сердечных сокращений(< 2 ударов в минуту) и среднего систолического артериального давления (<3 ммрт.ст.).

Эффекты, проявляющиеся приэлектрокардиографии: У пациентов, получавших лечение препаратом Ранекса®,отмечались удлинение интервала QTc, зависящее от дозы и концентрации в плазме крови(около 6 мс при приеме по 1000 мг два раза в сутки), снижение амплитуды зубца Tи, в некоторых случаях, двугорбые зубцы T. Считается, что эти влиянияранолазина на характеристики электрокардиограммы, снимаемой с поверхности тела,являются результатом торможения быстрого калиевого тока, который удлиняетжелудочковый потенциал действия, а также ингибирования позднего натриевоготока, который укорачивает желудочковый потенциал действия. Популяционный анализобъединенных данных по 1308 пациентам и здоровым добровольцам показал среднееудлинение QTc относительно исходного уровня на 2,4 мс на 1000 нг/мл ранолазинав плазме крови. Скорость удлинения была выше у пациентов с клинически значимойпеченочной недостаточностью. 

Клиническая эффективность: Клиническиеисследования продемонстрировали эффективность и безопасность препарата Ранекса®при использовании для лечения пациентов с хронической стенокардией - какотдельно, так и в случаях получения субоптимального положительного эффекта отприменения других лекарственных средств, предназначенных для лечениястенокардии.

В контролируемые клинические испытания былавключены лишь небольшая доля пациентов, не относящихся к белой расе; поэтому делатьвыводы относительно эффективности и безопасности препарата для этой группыпациентов не возможно.

Показания к применению

- лечение хронической стенокардии

Способ применения и дозы

Врач должен дать пациенту инструкцию помедицинскому применению препарата Ранекса® и карточку медицинской информации о пациентеи проинформировать его о необходимости представления карточки и списка лекарственныхпрепаратов лечащему врачу при каждом посещении. 

Препарат Ранекса® выпускается в форме таблетокпролонгированного действия 500 и 1000 мг.

Ранекса® принимается внутрь не зависимо от времени приема пищи. Таблетки Ранекса®следует проглатывать целиком, не размельчая, не разламывая и не разжевывая.

Не рекомендуется принимать две дозы в одинприем при пропуске приема дозы.

Взрослые: Рекомендованная начальная доза препаратаРанекса® составляет по 500 мг два раза в сутки. Через 2-4 недели, при необходимости,дозу можно повысить до 1000 мг два раза в сутки.  Максимальная рекомендованная доза составляет по1000 мг два раза в сутки.

При развитии у пациента побочных действий, связанныхс лечением (например, головокружения, тошноту или рвоту), необходимо снижение дозыпрепарата Ранекса® до 500 мг. Если симптомы побочных действий не исчезают послеснижения дозы, необходимо отменить лечение препаратом Ранекса®. 

Комбинированное лечение с ингибиторами CYP3A4:У пациентов, получающих лечение ингибиторами CYP3A4 средней силы действия (например,дилтиазем, флюконазол, эритромицин) рекомендуется тщательный и осторожный подбордозы препарата Ранекса®  и при этоммаксимальная доза препарата составляет по 500 мг два раза в сутки.

Одновременное назначение Ранекса® с сильнодействующимиингибиторами CYP3A4 противопоказано. 

При комбинированном применении  с ингибиторами P-gp (например, верапамил, циклоспорин)может наблюдаться повышение эффекта препарата Ранекса®. Доза препарата подбирается на основании клинического ответа.

Почечная недостаточность: Для пациентов с почечнойнедостаточностью легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-80 мл/мин)рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы. Препарат Ранекса® противопоказанпациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Печеночная недостаточность: Для пациентов с печеночнойнедостаточностью легкой степени рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы.Препарат Ранекса® противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью среднейили тяжелой степени.

Пациенты пожилого возраста: Подбор дозы для пожилыхпациентов должен проводиться с осторожностью. У пациентов пожилого возраста можетнаблюдаться усиление действия ранолазина из-за возрастного снижения функции почек.У пациентов пожилого возраста отмечается повышенная частота возникновения побочныхдействий.

Низкий вес: Повышенная частота возникновения побочныхдействий характерна для пациентов с низким весом (? 60 кг). Подбор дозы для пациентов,относящихся к этой группе, должен проводиться с осторожностью.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН): Подбордозы для пациентов с ЗСН средней или тяжелой степени (классы NYHA III–IV) долженпроводиться с осторожностью.

Дети: Не рекомендуется применение препарата Ранекса®у детей и подростков до 18 лет из-за недостатка данных о безопасности и эффективности.

Побочные действия

Побочные действия, наблюдаемые у пациентов,получающих препарат Ранекса®, обычно характеризуются легкой или среднейстепенью выраженности и часто развиваются в течение первых 2 недель лечения.Данные о побочных действиях были получены в ходе клинических исследований III фазыс участием 1030 пациентов с хронической стенокардией, получавших лечениепрепаратом Ранекса®. 

Часто (от ? 1/100 до < 1/10)

-головокружение, головная боль

 -запоры, тошнота, рвота

-астения

Иногда (от ? 1/1000 до < 1/100)

-анорексия, снижение аппетита, дегидратация.

- тревога, бессонница, спутанность сознания игаллюцинации

- заторможенность, обморок, гипестезия,сонливость, тремор, постуральное головокружение

- размытость зрения, зрительные расстройства

- головокружение, шум в ушах

- приливы, артериальная гипотензия

- одышка, кашель, носовые кровотечения

- боль в животе, сухость во рту, диспепсия,метеоризм, дискомфорт в области желудка

- зуд, гипергидроз

- боль в конечностях, мышечные спазмы, отексуставов

- дизурия, гематурия, хроматурия

- усталость, периферические отеки

-повышенный уровень креатинина в крови,повышенный уровень мочевины в крови, удлинение скорректированного интервала QT, повышение количестватромбоцитов или белых кровяных клеток, снижение веса

Редко (от ? 1/10 000 до < 1/1000)

- дезориентация, амнезия, помутнение сознания,потеря сознания, паросмия

- снижение слуха

- похолодание конечностей, ортостатическаягипотензия

- чувство сжимания в горле

- ангионевротический отек, аллергическийдерматит, крапивница, холодный пот, сыпь

- панкреатит, эрозивный дуоденит, оральнаягипестезия

- эректильная дисфункция

- повышенный уровень ферментов печени.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к действующемувеществу или любому из вспомогательных веществ

- тяжелая почечная недостаточность (клиренскреатинина <30 мл/мин)

- печеночная недостаточность средней илитяжелой степени

- одновременное назначение сильнодействующихингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, ингибиторыВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон)

- одновременное назначение антиаритмическихсредств класса Ia (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид,соталол), кроме амиодарона.

Лекарственные взаимодействия

Влияние других лекарственных средств наранолазин

Ингибиторы CYP3A4 или P-gp: Ранолазин являетсясубстратом цитохрома CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ранолазинав плазме крови. С повышением концентрации в плазме крови также могутусиливаться потенциальные побочные действия, зависящие от дозы (например,тошнота, головокружение). Одновременное лечение кетоконазолом 200 мг дважды всутки повышает AUC (площадь под кривой «концентрация-время») ранолазина в 3,0 –3,9 раз во время лечение ранолазином. Одновременное назначение ранолазина исильнодействующих ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол,вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин,нефазодон) противопоказано. Сильнодействующим ингибитором CYP3A4 является такжегрейпфрутовый сок.  

Дилтиазем (180-360 мг один раз в сутки),ингибитор CYP3A4 средней силы действия, вызывает – в зависимости от дозы -повышение средних равновесных концентраций ранолазина в 1,5-2,4 раз. Дляпациентов, получающих лечение дилтиаземом и другими ингибиторами CYP3A4 среднейсилы действия (например, эритромицин, флюконазол), рекомендуется тщательный иосторожный подбор дозы препарата Ранекса®. Необходимо снижение дозы Ранекса®

Ранолазин является субстратом P-gp. ИнгибиторыP-gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию ранолазина вплазме крови. Верапамил (120 мг три раза в сутки) повышает равновесныеконцентрации ранолазина в 2,2 раза. Для пациентов, получающих лечениеингибиторами P-gp, рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозыпрепарата Ранекса®. Необходимо снижение