Брилинта (табл. п. плен. о. 90 мг № 56 блистер) АстраЗенека АБ Швеция в аптеках города Нижнего Тагила

Номер регистрационного удостоверения:	ЛП-001059
Дата регистрации:	27.10.2011
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:	АстраЗенека АБ - Швеция
Дата переоформления:	02.11.2016
Срок введения в гражданский оборот:	бессрочный
Торговое наименование лекарственного препарата:	Брилинта®
Международное непатентованное или химическое наименование:	Тикагрелор

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
таблетки покрытые пленочной оболочкой	90 мг	3 года	При температуре не выше 30 град.
		14 шт. - блистеры - пачки картонные- 14 шт. - блистеры (12) - пачки картонные- 14 шт. - блистеры (216) - короба картонные- In-Bulk 14 шт. - блистеры (4) - пачки картонные-

	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Производитель (готовой ЛФ)	АстраЗенека АБ	SE-151 85 Sodertalje, Sweden	Швеция
2	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	АстраЗенека АБ	SE-151 85 Sodertalje, Sweden	Швеция
3	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	АстраЗенека АБ	SE-151 85 Sodertalje, Sweden	Швеция
4	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Закрытое акционерное общество "ЗиО-Здоровье" (ЗАО "ЗиО-Здоровье")	142103, Московская обл., г. Подольск, ул. Железнодорожная, д. 2	Россия
5	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Общество с ограниченной ответственностью "АстраЗенека Индастриз" (ООО "АстраЗенека Индастриз")	249006, Калужская область, Боровский район, дер. Добрино, 1-й Восточный проезд, владение 8	Россия
6	Выпускающий контроль качества	АстраЗенека АБ	SE-151 85 Sodertalje, Sweden	Швеция
7	Выпускающий контроль качества	Закрытое акционерное общество "ЗиО-Здоровье" (ЗАО "ЗиО-Здоровье")	142103, Московская обл., г. Подольск, ул. Железнодорожная, д. 2	Россия
8	Выпускающий контроль качества	Общество с ограниченной ответственностью "АстраЗенека Индастриз" (ООО "АстраЗенека Индастриз")	249006, Калужская область, Боровский район, дер. Добрино, 1-й Восточный проезд, владение 8	Россия

Фармако-терапевтическая группа антиагрегантное средство

Код АТХ

	АТХ
B01AC24	Тикагрелор

Брилинта® (Brilinta®)
Действующее веществоТикагрелор

Лекарственная форма:  таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав:

На 1 таблетку:

Активное вещество: тикагрелор 90 мг;

Вспомогательные вещества: маннитол 126 мг, кальция гидрофосфат 63 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 9 мг, гипролоза 9 мг, магния стеарат 3 мг;

в составе пленочной оболочки таблетки: гипромеллоза 2910 5,6 мг, титана диоксид Е 171 1,7 мг, тальк 1,0 мг, макрогол 400 0,6 мг, краситель железа оксид жёлтый Е 172 0,1 мг.
Описание:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой жёлтого цвета, с гравировкой 90 / Т на одной стороне.
Фармакотерапевтическая группа:Антиагрегантное средство
МКБ-10:  

IX.I20-I25.I20   Стенокардия [грудная жаба]

IX.I20-I25.I21   Острый инфаркт миокарда

IX.I26-I28.I26   Легочная эмболия

IX.I70-I79.I74   Эмболия и тромбоз артерий

IX.I80-I89.I82   Эмболия и тромбоз других вен

XXI.Z80-Z99.Z95.1   Наличие аортокоронарного шунтового трансплантанта

XXI.Z80-Z99.Z95.5   Наличие коронарного ангиопластического имплантата и трансплантата
АТХ:  

B.01.A.C   Ингибиторы агрегации тромбоцитов (исключая гепарин)

B.01.A.C.24   Тикагрелор
Фармакодинамика:

Механизм действия

Препарат Брилинта® содержит в своем составе тикагрелор, представитель химического класса циклопентилтриазолопиримидинов, который является пероральным, селективным и обратимым антагонистом P2Y12-рецепторов прямого действия и предотвращает аденозиндифосфат-опосредованную Р2Y12-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов.

Тикагрелор не предотвращает связывание аденозиндифосфата (АДФ), но его взаимодействие с Р2Y12-рецептором тромбоцитов предотвращает АДФ-индуцированную трансдукцию сигналов. Так как тромбоциты участвуют в инициировании и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, было показано, что ингибирование функции тромбоцитов уменьшает риск развития сердечно-сосудистых явлений, таких как летальный исход, инфаркт миокарда или инсульт. Тикагрелор имеет дополнительный механизм действия, повышая локальные концентрации эндогенного аденозина путем ингибирования эндогенного равновесного нуклеозидного транспортера (ENT-1).

Аденозин образуется локально в местах гипоксии и повреждения тканей путем высвобождения из аденозинтрифосфата и АДФ. Тикагрелор ингибирует ENT-1 и продлевает период полувыведения аденозина, тем самым увеличивая его локальную внеклеточную концентрацию, усиливая локальный аденозиновый ответ. Тикагрелор не имеет клинически значимого прямого влияния на аденозиновые рецепторы (A1, A2A, А2В, А3) и не метаболизируется до аденозина.

Аденозин обладает следующими эффектами, которые включают в себя: вазодилатацию, кардиопротекцию, ингибирование агрегации тромбоцитов, модуляцию воспаления и возникновение одышки, которые могут влиять на клинический профиль тикагрелора.

Было показано, что у здоровых добровольцев и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) тикагрелор усиливал следующие эффекты аденозина: вазодилатацию (оцениваемую как увеличение коронарного кровотока у здоровых добровольцев; головную боль), ингибирование функции тромбоцитов (in vitro в цельной человеческой крови) и одышку. Тем не менее связь повышенных локальных концентраций аденозина с клиническими исходами (показатели заболеваемости и смертности) не доказана.

Фармакодинамика

Начало действия

У пациентов со стабильным течением ишемической болезни сердца (ИБС) на фоне применения ацетилсалициловой кислоты (АСК) тикагрелор начинает быстро действовать, что подтверждается результатами определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ): через 0,5 часа после приема нагрузочной дозы 180 мг тикагрелора среднее значение ИАТ составляет примерно 41%, максимальное значение ИАТ 89% достигается через 2-4 часа после приема препарата и поддерживается в течение 2-8 часов. У 90% пациентов окончательное значение ИАТ более 70% достигается через 2 часа после приема препарата.

Конец действия

При планировании аортокоронарного шунтирования (АКШ) риск кровотечений возрастает, если тикагрелор прекращают менее, чем за 96 часов до процедуры.

Данные о переходе с одного препарата на другой

Переход с клопидогрела на тикагрелор приводит к увеличению абсолютного значения ИАТ на 26,4%, а изменение терапии с тикагрелора на клопидогрел приводит к снижению абсолютного значения ИАТ на 24,5%. Можно менять терапию с клопидогрела на тикагрелор без прерывания антитромботического эффекта.

Клиническая эффективность

Исследование PLATO (острый коронарный синдром)

В исследовании PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes - Ингибирование тромбоцитов и исходы у пациентов) участвовало 18624 пациента, у которых в течение 24 часов, предшествовавших включению в исследование, развились симптомы нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, и которые лечились консервативно, либо посредством чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или АКШ (см. раздел "Показания к применению"). В этом исследовании на фоне ежедневной терапии АСК тикагрелор 90 мг два раза в сутки сравнивался с клопидогрелом 75 мг в сутки в отношении эффективности в предупреждении развития комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта за счет влияния на частоту сердечно-сосудистых смертей и инфарктов миокарда. Нагрузочная доза составляла 300 мг клопидогрела (доза 600 мг также допускалась при проведении ЧКВ) или 180 мг тикагрелора.

Эффект тикагрелора проявлялся рано (на 30 день снижение абсолютного риска (САР) на 0,6% и снижение относительного риска (СОР) на 12%), с поддержанием постоянного эффекта терапии в течение 12 месяцев, что приводило к снижению абсолютного риска (САР) на 1,9% и снижению относительного риска (СОР) на 16% в течение года.

Брилинта® снижает относительный риск комбинированной конечной точки (совокупность сердечно-сосудистых смертей, инфаркта и инсульта) у пациентов с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без подъема сегмента ST и инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на 16% (отношение рисков (ОР) 0,84; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,77-0,92; р=0,0003), сердечно-сосудистой смерти на 21% (ОР 0,79; 95% ДИ 0,69-0,91; р=0,0013), инфаркта миокарда на 16% (ОР 0,84; 95% ДИ 0,75-0,95; р=0,0045).

Эффективность препарата Брилинта® показана у различных подгрупп пациентов, независимо от массы тела, пола, наличия в анамнезе сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки или негеморрагического инсульта, реваскуляризации, сопутствующей терапии (включая гепарин, ингибиторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов, ингибиторы протонной помпы (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия")), окончательного диагноза (инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST и нестабильная стенокардия) и лечения, запланированного при рандомизации (инвазивное или консервативное).

Дополнительный анализ позволил предположить наличие возможной связи с дозой АСК, которая выражалась в том, что снижение антиагрегантного ответа наблюдалось при приеме препарата Брилинта® в комбинации с повышенными дозами АСК.

Рекомендуемая доза АСК для постоянного приема в сочетании с препаратом Брилинта® - 75-150 мг (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания").

Брилинта® продемонстрировала статистически значимое СОР по совокупному критерию: смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда и инсульт - у пациентов с острым коронарным синдромом, которым запланировано инвазивное вмешательство (СОР 16%, САР 1,7%, р=0,0025). В поисковом анализе Брилинта® также продемонстрировала СОР по первичной конечной точке у пациентов с ОКС, которым назначалась консервативная терапия (СОР 15%, САР 2,3%, номинальное р=0,0444). У пациентов после стентирования при применении тикагрелора отмечалось снижение частоты подтвержденного тромбоза стентов (СОР 32%, САР 0,6%, номинальное р=0,0123). Брилинта® вызывала статистически значимое СОР на 16% (САР 2,1%) по такому совокупному критерию как смерть от всех причин, инфаркт миокарда и инсульт.

СОР смерти от всех причин на приеме препарата Брилинта® составляло 22% при номинальном уровне значимости р=0,0003 и САР - 1,4%.

Совокупный критерии объединенной эффективности и безопасности

Совокупный критерий объединенной эффективности и безопасности (смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт или большое кровотечение по определению исследования PLATO) подтверждает, что в течение 12 месяцев после острого коронарного синдрома положительный эффект тикагрелора не нейтрализуется случаями больших кровотечений (СОР 8%, САР 1,4%, ОР 0,92; р=0,0257).

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)

Исследование PEGASUS-TIMI 54 с участием 21162 пациентов проводилось для оценки профилактики атеротромботических событий при применении тикагрелора в двух дозах (90 мг два раза в сутки или 60 мг два раза в сутки) в комбинации с АСК в низкой дозе (75-150 мг) но сравнению с монотерапией АСК у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе и дополнительными факторами риска развития атеротромбоза.

В исследование включали пациентов в возрасте 50 лет и старше с инфарктом миокарда в анамнезе (в течение 1-3 лет до рандомизации), и с как минимум, одним из следующих факторов риска развития атеротромбоза: возраст ? 65 лет, сахарный диабет, требующий лекарственной терапии, второй ранее перенесенный инфаркт миокарда, подтвержденное многососудистое поражение коронарного русла или хроническое нарушение функции почек нетерминальной стадии.

Препарат Брилинта® 60 мг два раза в сутки и 90 мг два раза в сутки в комбинации с АСК был эффективен в предотвращении атеротромботических событий (комбинированной конечной точки - сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта), с поддержанием постоянного эффекта терапии в течение всего периода исследования, что приводило к снижению СОР на 16% и снижению САР на 1,27% при применении тикагрелора 60 мг и снижению СОР на 15% и САР на 1,19% при применении тикагрелора 90 мг.
Фармакокинетика:

Тикагрелор демонстрирует линейную фармакокинетику, и экспозиция тикагрелора и активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональна дозе вплоть до 1260 мг.

Абсорбция

Тикагрелор быстро абсорбируется со средней tmax примерно 1,5 часа. Формирование основного циркулирующего в крови метаболита AR-C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро со средней tmax примерно 2,5 часа. После приема натощак тикагрелора в дозе 90 мг Сmax составляет 529 нг/мл и AUC - 3451 нг*ч/мл.

Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36%. Прием жирной пищи не влияет на Сmax тикагрелора или AUC активного метаболита, но приводит к повышению на 21% AUC тикагрелора и снижению на 22% Сmax активного метаболита. Эти небольшие изменения имеют минимальную клиническую значимость; поэтому тикагрелор можно назначать вне зависимости от времени приема пищи.

Тикагрелор в виде суспензии измельченных таблеток в питьевой воде, принятой внутрь или введенной в желудок через назогастральный зонд, биоэквивалентен тикагрелору, принятому внутрь в виде таблеток препарата Брилинта® (AUC и Сmax тикагрелора и активного метаболита в диапазоне 80-125%).

В случае приема суспензии первоначальная экспозиция (через 0,5 ч и 1 ч после приема) была выше, чем при приеме тикагрелора в виде таблеток препарата Брилинта®, но в дальнейшем (от 2 до 48 часов) профиль концентраций был практически одинаковым.

Распределение

Объем распределения тикагрелора в равновесном состоянии составляет 87,5 л. Тикагрелор и активный метаболит активно связываются с белками плазмы крови (> 99%).

Метаболизм

CYP3A4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и формирование активного метаболита, и их взаимодействия с другими субстратами CYP3A варьируют от активации до ингибирования. Тикагрелор и активный метаболит являются слабыми ингибиторами гликопротеина Р (P-gp).

Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, который также активен, что подтверждается результатами оценки связывания с P2Y12-рецептором АДФ тромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет примерно 30-40% от экспозиции тикагрелора.

Экскреция

Основной путь выведения тикагрелора - через печеночный метаболизм. При введении меченного изотопом тикагрелора в среднем примерно 57,8% радиоактивности выделяется с фекалиями, 26,5% с мочой. Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочой составляет менее 1% дозы. В основном активный метаболит выводится с желчью. Средний период полувыведения тикагрелора и активного метаболита составлял 7 и 8,5 часов, соответственно.

Особые популяции пациентов

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов (в возрасте от 75 лет и старше) отмечена более высокая экспозиция тикагрелора (Сmax и AUC примерно на 25% выше) и активного метаболита по сравнению с молодыми пациентами. Эти различия не считаются клинически значимыми (см. раздел "Способ применения и дозы").

Дети

Нет данных по применению тикагрелора у детей.

Пол

У женщин отмечена более высокая экспозиция тикагрелора и активного метаболита по сравнению с мужчинами. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Этнические группы

Средняя биодоступность препарата у пациентов-азиатов на 39% выше, чем у европеоидов. Биодоступность препарата Брилинта® на 18% ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы.

Почечная недостаточность

Экспозиция тикагрелора примерно на 20% ниже, а его активного метаболита примерно на 17% выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (см. раздел "Способ применения и дозы").

Печеночная недостаточность

Сmax и AUC тикагрелора были на 12% и 23% выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени по сравнению со здоровыми добровольцами. Не проводились исследования тикагрелора у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, и его использование у этих пациентов противопоказано (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Противопоказания"). Фармакокинетические параметры препарата Брилинта® у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести не изучены (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания").
Показания:

Брилинта®, применяемая одновременно с ацетилсалициловой кислотой, показана для профилактики атеротромботических событий у пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без подъема сегмента ST или инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST [STEMI]), включая пациентов, получавших лекарственную терапию, и пациентов, подвергнутых чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ) или аортокоронарному шунтированию (АКШ).
Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к тикагрелору или любому из компонентов препарата;

- активное патологическое кровотечение;

- внутричерепное кровоизлияние в анамнезе;

- печеночная недостаточность тяжелой степени;

- совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром);

- детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности применения у данной группы пациентов).
С осторожностью:

Предрасположенность к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением) (см. раздел "Особые указания").

Сопутствующая терапия препаратами, повышающими риск кровотечений (т.е. нестероидные противовоспалительные препараты, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики) в течение 24 часов до приема препарата Брилинта®.

Пациенты с повышенным риском развития брадикардии (например, пациенты с синдромом слабости синусового узла без кардиостимулятора, с атриовентрикулярной блокадой 2-ой или 3-ей степени; обмороком, связанным с брадикардией); совместное применение с препаратами, вызывающими брадикардию (см. раздел "Особые указания").

Пациенты с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

Пациенты в возрасте от 75 лет и старше; пациенты с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью; пациенты, получающие терапию антагонистами рецепторов к ангиотензину.

Пациенты с гиперурикемией или подагрическим артритом.

Сопутствующая терапия дигоксином или мощными ингибиторами гликопротеина Р (например, верапамил или хинидин) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия").
Беременность и лактация:

Данные о применении препарата Брилинта® у беременных женщин отсутствуют или ограничены.

В исследованиях на животных тикагрелор вызывал незначительное снижение прибавки массы тела у матери, снижение жизнеспособности новорожденного и его массы тела, замедление роста. Брилинта® не рекомендована во время беременности.

Доступные фармакодинамические, токсикологические данные у животных показали, что тикагрелор и его активные метаболиты выделяются с молоком. Не может быть исключен риск для новорожденного/младенца. Не рекомендуется применять препарат Брилинта® в период кормления ребенка грудью.
Способ применения и дозы:

Для приёма внутрь. Препарат Брилинта® можно принимать вне зависимости от времени приёма пищи.

Применение препарата Брилинта® следует начинать с однократной нагрузочной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг) и затем продолжать прием по 90 мг два раза в сутки.

Для пациентов с затруднением глотания таблетку (или 2 таблетки - в случае приема нагрузочной дозы) следует измельчить до состояния мелкого порошка, размешать в половине стакана питьевой воды и сразу же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительной половиной стакана питьевой воды и выпить полученную суспензию. Суспензию можно также вводить через назогастральный зонд (СН8 или большего размера). После введения суспензии необходимо промыть назогастральный зонд водой для того, чтобы доза препарата полностью попала в желудок пациента.

Пациенты, принимающие препарат Брилинта®, должны ежедневно принимать ацетилсалициловую кислоту (от 75 мг до 150 мг при постоянном приеме) (см. раздел "Фармакологические свойства"), если отсутствуют специфические противопоказания. Следует избегать перерывов в терапии. Пациент, пропустивший прием препарата Брилинта®, должен принять только одну таблетку 90 мг (следующая доза) в намеченное время.

При переводе пациентов на препарат Брилинта® первую дозу следует назначить в течение 24 часов после приема последней дозы другого антиагрегантного препарата. Рекомендуется проводить терапию препаратом Брилинта® в течение 12 месяцев, кроме случаев клинической необходимости в досрочной отмене препарата (см. раздел "Фармакологические свойства"). После 12 месяцев терапии пациенты, принимавшие препарат Брилинта® 90 мг два раза в сутки, могут быть переведены на прием препарата Брилинта® 60 мг два раза в сутки без перерыва в терапии. У пациентов с ОКС досрочная отмена любой антиагрегантной терапии, включая препарат Брилинта®, может повысить риск сердечно-сосудистой смерти или инфаркта миокарда в результате основного заболевания (см. раздел "Особые указания"). Необходимо избегать преждевременного прекращения приема препарата.

Пожилые пациенты

Не требуется коррекции дозы (см. раздел "Фармакологические свойства").

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел "Фармакологические свойства"). Отсутствует информация о применении препарата Брилинта® у пациентов на гемодиализе, поэтому его применение у этих пациентов не показано.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Не проводились исследования препарата Брилинта® у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, поэтому его использование у этих пациентов противопоказано (см. разделы "Фармакологические свойства" и "Противопоказания").

Дети

Безопасность и эффективность препарата Брилинта® у детей младше 18 лет по одобренному у взрослых показанию не установлена.
Побочные эффекты:

Краткий обзор профиля безопасности

Профиль безопасности препарата Брилинта® изучался в двух крупных исследованиях по изучению исходов (PLATO и PEGASUS), в которых приняли участие более 39000 пациентов (см. раздел "Фармакодинамика").

В исследовании PLATO пациенты, получавшие препарат Брилинта®, чаще прекращали терапию из-за нежелательных явлений, чем пациенты, получавшие клопидогрел (7,4% по сравнению с 5,4%). В исследовании PEGASUS у пациентов, получавших препарат Брилинта®, частота отмены терапии из-за нежелательных явлений была выше, чем у пациентов, получавших монотерапию АСК (16,1% в группе тикагрелора 60 мг в комбинации с АСК и 8,5% в группе монотерапии АСК). Самыми частыми нежелательными явлениями у пациентов, принимавших тикагрелор, были кровотечение и одышка. Ниже представлены нежелательные реакции, отмеченные в этих исследованиях.

Перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, отмеченные в клинических исследованиях препарата Брилинта®, распределены по классу системы органов и частоте развития.

Частота развития нежелательных реакций определяется с использованием следующих категорий: очень часто (?1/10), часто (?1/100, <1/10), нечасто (?1/1000, <1/100), редко (?1/10000, <1/1000), очень редко (< 1/10000), неуточненной частоты (невозможно оценить по полученным данным).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - кровотечение из опухоли2.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - кровотечение, связанное с заболеванием крови3.

Расстройства метаболизма и питания: очень часто - гиперурикемия1; часто - подагра.

Психические расстройства: нечасто - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, обморок; нечасто - внутричерепное кровоизлияние.

Со стороны органа зрения: нечасто - кровоизлияние в глаз4.

Со стороны органа слуха: часто - вертиго; нечасто - кровоизлияние в ухо.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - кровотечение из органов дыхательной системы5.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - желудочно-кишечное кровотечение6, диарея, тошнота; нечасто - ретроперитонеальное кровотечение.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - подкожная или кожная геморрагия7, кожный зуд.

Со стороны опорно-двигательной системы: нечасто - кровоизлияние в мышцы8.

Со стороны мочевыводящей системы: часто - кровотечение из мочевыводящих путей9.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - кровотечение из половых путей10.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение концентрации креатинина в крови1.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - кровотечение после проведения манипуляций, травматические кровотечения11.

1 - Приведена частота отклонений лабораторных показателей (повышение концентрации мочевой кислоты выше верхней границы нормы от исходного значения, которое было в пределах нормы или менее нижней границы нормы; повышение концентрации креатинина > 50% от исходного значения), а не частота сообщений о нежелательных явлениях.

2 - Например, кровотечение из опухоли (рак) мочевого пузыря, из опухоли (рак) желудка, из опухоли (рак) толстой кишки.

3 - Например, склонность к образованию кровоподтеков, спонтанная гематома, геморрагический диатез.

4 - Например, конъюнктивальное, ретинальное, внутриглазное кровоизлияние.

5 - Например, эпистаксис (носовое кровотечение), кровохарканье.

6 - Например, кровотечение из десен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка.

7 - Например, экхимоз, кожная геморрагия, петехия.

8 - Например, гемартроз, кровоизлияние в мышцу.

9 - Например, гематурия, геморрагический цистит.

10 - Например, вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальное кровотечение.

11 - Например, ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение.

Описание некоторых нежелательных реакции

Кровотечение

В исследованиях PLATO и PEGASUS использовались следующие определения кровотечения:

- Большое летальное/угрожающее жизни кровотечение по определению PLATO: летальное, или любое внутричерепное кровоизлияние, или кровотечение в полость перикарда с тампонадой сердца; или гиповолемический шок или тяжелая гипотония, вызванные кровотечением и требующие применения вазоконстрикторов/инотропных препаратов или проведения оперативного вмешательства, или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина более чем на 50 г/л, или трансфузией 4 или более единиц эритроцитов.

- Большое иное кровотечение по определению PLATO: вызывающее существенную недееспособность пациента, или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением уровня гемоглобина на 30-50 г/л, или требующее трансфузии 2-3 единиц цельной крови или эритроцитов.

- Малое кровотечение по определению PLATO: требует медицинского вмешательства для остановки или лечения кровотечения.

- Большое кровотечение по определению TIMI: летальное, или любое внутричерепное кровоизлияние, или клинически явные признаки кровотечения, связанного со снижением концентрации гемоглобина на 50 г/л или более, или, если данные о концентрации гемоглобина отсутствуют, то снижение гематокрита на 15%.

- Большое иное кровотечение по определению TIMI: не летальное, не внутричерепное большое кровотечение по определению TIMI.

- Малое кровотечение по определению TIMI: клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением уровня гемоглобина на 30-50 г/л.

- Кровотечение, требующее медицинского вмешательства, по определению TIMI: требует медицинского вмешательства или приводит к госпитализации, или неотложному обследованию.

- Летальное кровотечение: приводит к смерти пациента в течение 7 суток.

Данные о случаях кровотечении в исследованиях PLATO (оценка по Каплан-Мейер (%) к 12 месяцу)

Брилинта® и клопидогрел не различались по частоте больших кровотечений в целом по критериям PLATO (11,6% и 11,2%, соответственно), летальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO (5,8% в обеих группах). Однако частота совокупности больших и малых кровотечений по критериям PLATO была выше в группе тикагрелора (16,1%) по сравнению с клопидогрелом (14,6%, р=0,0084). Отмечено несколько случаев летального кровотечения: 20 (0,2% пациентов) в группе тикагрелора и 23 (0,3% пациентов) в группе клопидогрела.

Возраст, пол, масса тела, раса, географический регион, сопутствующие заболевания, сопутствующая терапия, анамнез, включая предшествующий инсульт и транзиторную ишемическую атаку, не влияли на частоту больших кровотечений в целом и не связанных с процедурами по критериям PLATO. Не было выявлено групп с повышенным риском кровотечений.

Кровотечение, связанное с AKШ: В исследовании PLATO у 42% пациентов из 1584 (12% из когорты), подвергнутых АКШ, развивались большие летальные/ угрожающие жизни кровотечения без значимых различий в обеих группах лечения. Летальное кровотечение, связанное с АКШ, отмечалось у 6 пациентов в каждой группе лечения (см. раздел "Особые указания").

Кровотечение, не связанное с АКШ, и кровотечение, не связанное с процедурами: Брилинта® и клопидогрел не отличались по частоте случаев большого летального/ угрожающего жизни кровотечения, не связанного с АКШ по критериям PLATO, но при применении препарата Брилинта® чаще развивались большие кровотечения в целом по определению исследования PLATO (4,5% по сравнению с 3,8%; р=0,0264). Если удалить случаи развития кровотечений, связанных с процедурами, в группе тикагрелора отмечалось больше кровотечений (3,1%), чем в группе клопидогрела (2,3%; р=0,0058). Прекращение лечения вследствие кровотечений, не связанных с процедурой, было более частым на фоне тикагрелора (2,9%) по сравнению с клопидогрелом (1,2%, р<0,001).

Внутричерепное кровоизлияние: В группе тикагрелора развивалось больше внутричерепных кровотечений, не связанных с процедурами (n=27 кровотечений у 26 пациентов, 0,3%), чем в группе клопидогрела (n=14 кровотечений, 0,2%), из которых 11 кровотечений на тикагрелоре и 1 на клопидогреле были фатальными. Однако не было значимых различий по общему числу фатальных кровотечений.

Данные о случаях кровотечений в исследовании PEGASUS (оценка по Каплан-Мейер (%) к 36 месяцу)

В исследовании PEGASUS-TIMI 54 большие кровотечения по определению TIMI при применении препарата Брилинта® 60 мг два раза в сутки возникали чаще (2,3%), чем при монотерапии АСК (1,1%). Не наблюдалось повышения риска летальных кровотечений; отмечено лишь незначительное увеличение частоты внутричерепных кровоизлияний (0,6%) по сравнению с монотерапией АСК (0,5%). Отмечено несколько случаев летальных кровотечений: 11 (0,3%) в группе препарата Брилинта® 60 мг и 12 (0,3%) в группе монотерапии АСК. Повышенный риск больших кровотечений по определению TIMI при применении препарата Брилинта® 60 мг был обусловлен, главным образом, более высокой частотой других кровотечений по определению TIMI за счет явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.

На фоне применения препарата Брилинта® 60 мг отмечено повышение частоты больших или малых кровотечений по определению TIMI (3,4% при применении препарата Брилинта® 60 мг по сравнению с 1,4% при монотерапии АСК), больших кровотечений по определению PLATO (3,5% по сравнению с 1,4%) и больших или малых кровотечений по определению PLATO (15,2% по сравнению с 6,2%).

Прекращение терапии вследствие кровотечений было более частым при приеме препарата Брилинта® 60 мг, чем при монотерапии АСК (6,2% и 1,5%, соответственно). Большинство этих кровотечений были менее тяжелыми (классифицировали как кровотечения, требующие медицинского вмешательства, по определению TIMI), например, носовое кровотечение, кровоподтек, гематомы.

Профиль больших кровотечений по определению TIMI, больших или малых кровотечений по определению TIMI и большого кровотечения по определению PLATO у препарата Брилинта® 60 мг был сопоставим в нескольких заранее определенных подгруппах (например, в зависимости от возраста, пола, массы тела, расы, географического региона, сопутствующих заболеваний, сопутствующей терапии и истории болезни).

Внутричерепное кровоизлияние: спонтанное внутричерепное кровоизлияние отмечали со схожей частотой при применении препарата Брилинта® 60 мг и монотерапии АСК (по 13 случаев, 0,2% в каждой группе лечения). Частота внутричерепного кровоизлияния вследствие травмы или процедуры была немного выше в группе препарата Брилинта® 60 мг (15 случаев, 0,2%) по сравнению с монотерапией АСК (10 случаев, 0,1%). Отмечено 6 летальных внутричерепных кровоизлияний при приеме препарата Брилинта® 60 мг и 5 летальных внутричерепных кровоизлияний - при монотерапии АСК. Частота внутричерепного кровоизлияния была низкой в обеих группах лечения, учитывая значительные сопутствующие заболевания и факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений в исследуемой популяции.

Одышка

В исследовании PLATO нежелательные явления в виде одышки (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка) развивались у 13,8% пациентов, получавших препарат Брилинта® 90 мг 2 раза в сутки, и у 7,8% пациентов, принимавших клопидогрел 75 мг один раз в сутки. По оценке исследователей, у 2,2% пациентов из группы тикагрелора одышка была связана с терапией.

Большинство случаев одышки были слабыми или умеренными по своей интенсивности и часто разрешались без отмены проводимой терапии. Обычно одышка развивалась в начале терапии и у 87% пациентов возникала в виде однократного эпизода. Одышка в виде серьезного нежелательного явления отмечалась у 0,7% пациентов, получавших тикагрелор, и у 0,4% пациентов, принимавших клопидогрел.