Миробивир (табл. набор, п. плен. обол. 150 мг 20 шт. + 100 мг 10 шт.) Фармасинтез АО г. Иркутск Россия в аптеках города Новоуральска

Номер регистрационного удостоверения:	ЛП-008115
Дата регистрации:	04.05.2022
Дата окончания действия:	01.01.2023
Срок введения в гражданский оборот:	01.01.2023
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:	Акционерное общество "Фармасинтез" (АО "Фармасинтез")
Торговое наименование лекарственного препарата:	Миробивир
Международное непатентованное или химическое наименование:	Нирматрелвир+Ритонавир [набор]

 

 

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой	150 мг и 100 мг	2 года	При температуре не выше 25 град.
		10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3 шт.) - пачки картонные (30 шт.) /в наборе: упаковки ячейковые контурные (нирматрелвир - 10 шт.) - 2 шт. и упаковки ячейковые контурные (ритонавир - 10 шт.) - 1 шт./ - По рецепту 100 шт. - банки (100 шт.) /нирматрелвир/ - По рецепту 100 шт. - банки (100 шт.) /ритонавир/ - По рецепту 1000 шт. - банки (1000 шт.) /нирматрелвир/ - По рецепту 1000 шт. - банки (1000 шт.) /ритонавир/ - По рецепту 200 шт. - банки (200 шт.) /нирматрелвир/ - По рецепту 200 шт. - банки (200 шт.) /ритонавир/ - По рецепту 30 шт. - банки - пачки картонные (30 шт.) /в наборе: банки (нирматрелвир - 20 шт.) и банки (ритонавир - 10 шт.)/ - По рецепту 500 шт. - банки (500 шт.) /нирматрелвир/ - По рецепту 500 шт. - банки (500 шт.) /ритонавир/ - По рецепту 6 шт. - упаковки ячейковые контурные (5 шт.) - пачки картонные (30 шт.) /в наборе: упаковки ячейковые контурные (нирматрелвир - 4 шт. и ритонавир - 2 шт.)/ - По рецепту

 

 

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Выпускающий контроль качества	Акционерное общество "Фармасинтез" (АО "Фармасинтез")	г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184	Россия
2	Выпускающий контроль качества	Общество с ограниченной ответственностью "Фармасинтез-Тюмень" (ООО "Фармасинтез-Тюмень")	г. Тюмень, 7-ой км Велижанского тракта, д. 2	Россия
3	Производитель (готовой ЛФ)	Акционерное общество "Фармасинтез" (АО "Фармасинтез")	г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184	Россия
4	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	Акционерное общество "Фармасинтез" (АО "Фармасинтез")	г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184	Россия
5	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	Общество с ограниченной ответственностью "Фармасинтез-Тюмень" (ООО "Фармасинтез-Тюмень")	г. Тюмень, 7-ой км Велижанского тракта, д. 2	Россия
6	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Акционерное общество "Фармасинтез" (АО "Фармасинтез")	г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184	Россия
7	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Общество с ограниченной ответственностью "Фармасинтез-Тюмень" (ООО "Фармасинтез-Тюмень")	г. Тюмень, 7-ой км Велижанского тракта, д. 2	Россия

 

 

Фармако-терапевтическая группа
противовирусные средства системного действия; противовирусные средства прямого действия; ингибиторы протеаз

 

Код АТХ	АТХ
J05AE	Ингибиторы ВИЧ-протеаз

 

Торговое наименование:

Миробивир

 

нирматрелвир + ритонавир [набор]

 

набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой

 

1 таблетка нирматрелвира содержит:

 

действующее вещество: нирматрелвир – 150,0 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 200, лактозы моногидрат 80 М, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат;

пленочная оболочка: гипромеллоза Е15, макрогол 4000, титана диоксид, тальк, краситель железа оксид жёлтый, краситель железа оксид красный.

 

1 таблетка ритонавира содержит:

 

действующее вещество: ритонавир – 100,00 мг;

вспомогательные вещества:

ядро: коповидон (Коллидон VA 64) – 493,1 мг, сорбитана лаурат – 66,7 мг, кремния диоксид коллоидный – 13,8 мг, натрия стеарилфумарат – 2,3 мг, кальция гидрофосфат безводный – 89,6 мг;

пленочная оболочка: гипромеллоза Е 5 – 12,7688 мг, гипромеллоза Е 15 – 1,2672 мг, макрогол 400 – 1,9800 мг, гипролоза (Klucel) – 1,2672 мг, тальк – 0,9020 мг, кремния диоксид коллоидный – 0,0330 мг, макрогол 3350 – 0,3542 мг, полисорбат 80 – 0,0330 мг, титана диоксид – 3,3946 мг.

 

Описание

Нирматрелвир:

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-розового до розового цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

 

Ритонавир:

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета. На поперечном разрезе ядро от белого до светло-коричневого цвета.

 

Фармакотерапевтическая группа:

противовирусные средства системного действия; противовирусные средства прямого действия; ингибиторы протеаз

 

Код АТХ:

J05AE

 

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

 

Механизм действия

 

Нирматрелвир является пептидомиметическим ингибитором основной протеазы SARS-CoV-2 (Mpro), также называемой ЗС-подобной протеазой (3CLpro) или протеазой nsp5. Ингибирование Mpro SARS-CoV-2 делает его неспособным перерабатывать полипротеиновые предшественники, что приводит к предотвращению вирусной репликации.

Действие ритонавира как фармакокинетического усилителя основано на активности ритонавира как мощного ингибитора метаболизма, опосредованного изоферментом цитохрома CYP3A.

В комбинированном лекарственном препарата Миробивир ритонавир, выступая в качестве фармакокинетического усилителя, ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм нирматрелвира, приводя, тем самым, увеличению плазменных концентраций ирматрелвира.

Противовирусная активность

Противовирусная активность in vitro

Нирматрелвир проявлял противовирусную активность в отношении вирусной инфекции SARS-CoV-2 на культуре клеток dNHBE, первичной линии клеток альвеолярных эпителиальных клеток легких человека (со значениями ЕС50 – 61.8 нМ и ЕС90 – 181 нМ) после 3 дней воздействия препарата.

Противовирусная активность in vivo

 

Нирматрелвир обладал противовирусной активностью в культуре клеток (со значениями ЕС50 в диапазоне низких наномолярных значений ≤ в 3 раза по сравнению с изолятом USA-WA1/2020) в отношении изолятов SARS-CoV-2, принадлежащих к Альфа (В.1.1.7), Гамма (Р.1), Дельта (В.1.617.2), Лямбда (С.37), Мю (В.1.621) и Омикрон (В.1.1.529) вариантам. Бета (В.1.351) вариант был наименее восприимчивым тестируемым вариантом со снижением чувствительности приблизительно в 3,3 раза по сравнению с изолятом USA-WA1/2020.

 

Резистентность

 

В настоящее время нет информации о противовирусной резистентности нирматрелвира при лечении SARS-CoV-2. Исследования по оценке резистентности SARS-CoV-2 к нирматрелвиру в культуре клеток и в клинических исследованиях не завершены. Доступны данные только из исследования резистентности in vitro с использованием вируса гепатита мыши (MHV)-Mpro. В исследовании было показано снижение чувствительности нирматрелвира к мутантным вирусам в 4,4-5 раз с 5 мутациями (Pro55Leu, Ser144Ala, Thr129Met, Thr50Lys, Pro15Ala) в MHV-Mpro после 10 пассажей в культуре клеток. Значение этого для SARS-CoV-2 неизвестна.

 

Изолянты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены у пациентов, получавших терапевтические дозы ритонавира. Снижение антиретровирусной активности ритонавира связано, прежде всего, с мутациями протеазы V82A/F/T/S и I84V, накопление других мутаций в гене протеазы (в том числе в положениях 20, 33, 36, 46, 54, 71 и 90) также может способствовать резистентности к ритонавиру. Поскольку накапливаются мутации, связанные с резистентностью к ритонавиру, то восприимчивость к другим ингибиторам протеазы может уменьшаться из-за перекрестной резистентности.

 

Фармакокинетика

 

Фармакокинетика нирматрелвира/ритонавира была изучена у здоровых добровольцев.

Ритонавир вводился с нирматрелвиром в качестве фармакокинетического усилителя, приводя к повышению системных концентраций нирматрелвира.

При повторном введении нирматрелвира/ритонавира в дозах 75 мг/100 мг, 250 мг/100 мг и 500 мг/100 мг, вводимых два раза в день, при достижении равновесного состояния, которое, однако, не было пропорционально повышению дозы препарата. Равновесное состояние достигалось на 2-й день с примерно 2-кратным накоплением при многократном введении в течение 10 дней. Системное воздействие на 5-й день было таким же, как и на 10-й день, во всех дозах.

 

Всасывание

 

После однократного перорального приема нирматрелвира/ритонавира в дозе 300 мг/100 мг среднегеометрические значения показателей Сmax и AUCinf нирматрелвира в равновесном состоянии составили 2,21 мкг/мл 23,01 мкг*ч/мл соответственно. Медиана времени достижения максимальной концентрации Сmax (Тmax) составила 3,00 часа. Среднее арифметическое значение терминального периода полувыведения составило 6,1 часа.

 

После однократного перорального приема нирматрелвира/ритонавира в дозе 300 мг/100 мг среднегеометрические значения показателей Сmax и AUCinf ритонавира составили 0,36 мкг/мл и 3,60 мкг*ч/мл соответственно. Медиана времени достижения максимальной концентрации Сmax (Тmax) составила 3,98 часа. Среднеарифметическое значение терминального периода полувыведения составило 6,1 часа.

 

При многократном приеме ритонавира его кумуляция несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения кажущегося клиренса (Cl/F). Было обнаружено, что остаточная концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако, стабилизировалась к окончанию двух недель. Время достижения максимальной концентрации Сmax (Тmax) при увеличении дозы оставалось постоянным на уровне примерно равном 4 часам. Почечный клиренс составляет в среднем менее 0,1 л/ч и относительно постоянен при применении различных дозировок.

 

Величина максимальной концентрации (Сmax) ритонавира после однократного приема в дозе 100 мг составляет 0,84 мкг/мл, при этом период полувыведения (t1/2) составляет 5 часов. При этом величина (Сmax) ритонавира при приеме 100 мг 2 раза в день составляет 0,89 мкг/мл, при этом период полувыведения (t1/2) составляет 5 часов.

 

Влияние пищи на пероральное всасывание

 

При приеме суспензии нирматрелвира совместно с таблетками ритонавира, вместе с пищей с высоким содержанием жира, незначительно увеличивалась экспозиция нирматрелвира (приблизительно на 15% от среднего значения показателя Сmax и на 1,6% от среднего значения показателя AUClast) по сравнению с приемом препарата натощак.

 

Распределение

 

Связывание нирматрелвира с белками в плазме крови человека составляет примерно 69%. Кажущийся объем распределения (Vs/F) ритонавира составляет примерно 20-40 л после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы крови у человека составляет около 98-99% и является постоянным в диапазоне концентраций 1,0-100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеидом человека (AAG), так и с альбумином сыворотки крови человека (HAS) со сравнительно одинаковым сродством. Исследования распределения в тканях с 14С-меченным ритонавиром у крыс показали, что в печени, надпочечниках, поджелудочной железе, почках и щитовидной железе содержатся наибольшие концентрации ритонавира.

 

Соотношение распределения ткань/плазма, измеренное в лимфатических узлах крыс, составляет приблизительно 1 и предполагает, что ритонавир распространяется в ткани лимфатической системы. Ритонавир минимально проникает в мозг.

Биотрансформация

Исследования in vitro по оценке нирматрелвира без ритонавира, позволяют предположить, что нирматрелвир преимущественно метаболизируется CYP3A4. В исследованиях in vitro было показано, что нирматрелвир в клинически значимых дозах необратимо ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1А2 Нирматрелвир не является индуктором или субстратом для других ферментов CYP, кроме CYP3A, для которых нирматрелвир/ритонавир является ингибитором. Введение нирматрелвира с ритонавиром подавляет метаболизм нирматрелвира. В плазме крови только нирматрелвир обнаруживается в неизменном виде. Небольшое количество окислительных метаболитов обнаруживались в кале и моче.

 

Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием цитохрома Р450 печени, в основном, с участием изофермента цитохрома CYP3A, и в меньшей степени, CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показали, что ритонавир в первую очередь подвергался окислительному метаболизму и цитохром Р450 ЗА (CYP3A) является основной изоформой, участвующей в метаболизме ритонавира, однако следует отметить, что CYP2D6 также способствует образованию окисленного метаболита М-2. У человека найдено 4 метаболита ритонавира. Основным является окисленный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с исходным соединением. Однако, AUC метаболита М-2, составляет всего 3% от AUC самого исходного соединения. Низкие дозы ритонавира оказывают сильное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и других веществ, метаболизируемых CYP3A4), а другие ингибиторы протеазы также могут влиять на фармакокинетику ритонавира.

 

Выведение

 

При совместном приеме препаратов нирматрелвира и ритонавира основным путем выведения нирматрелвира была почечная экскреция интактного (не прошедшего метаболизм) препарата. Около 49,6% и 35,3% от принятой дозы нирматрелвира 300 мг выводится с мочой и калом, соответственно. В экскрементах наряду с неметаболизированным нирматрелвиром обнаруживалось небольшое количество метаболитов, возникающих в результате реакций гидролиза. При этом, в плазме крови единственным количественно определяемым препаратом был неизмененный нирматрелвир.

 

В клинических исследованиях с применением меченного изотопом ритонавира, было показано, что элиминация ритонавира происходит в основном через гепатобилиарную систему; приблизительно 86% радиометок было обнаружено в кале, часть которых представляли собой неабсорбированный ритонавир. В этих исследованиях обнаружено, что выведение через почки не является основным путем выведения ритонавира. Это соответствовало наблюдениям в исследованиях на животных.

 

Особые группы пациентов

Фармакокинетические свойства нирматрелвира/ритонавира не оценивались в группах по возрасту и полу.

Пациенты с нарушением функции почек

По сравнению со здоровыми добровольцами группы контроля у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности показатели фармакокинетики нирматрелвира (Сmax и AUC) были выше на 30% и 24%, соответственно. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности Сmax был выше на 38%, AUC на 87%, а у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности – выше на 48% и 204% соответственно.

Фармакокинетические параметры ритонавира не изучены у пациентов с нарушениями функции почек. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира очень мал, никаких изменений общего клиренса тела не ожидается у пациентов с нарушениями функции почек.

 

Пациенты с нарушением функции печени

 

У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности не наблюдалось существенного отличия фармакокинетических показателей нирматрелвира от аналогичных показателей в группе здоровых добровольцев. Уточненное среднее геометрическое соотношение (90% ДИ) AUC и Сmax нирматрелвира при сравнении у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (тест) с нормальной функцией печени (сравнение) составило 98,78% (ДИ 70,65%, 138,12%) и 101,96% (ДИ 74,20%, 140,11%), соответственно. Фармакокинетические свойства нирматрелвира/ритонавира не изучались у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

 

После многократного дозирования ритонавира здоровым добровольцам (500 мг 2 раза в сутки) и пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью, 400 мг 2 раза в сутки) ритонавир после нормализации дозы не был существенно различен между этими двумя группами.

Расовые и этнические группы

Системная экспозиция препарата среди японских участников исследования была ниже по величине, но клинически значимо не отличалась от экспозиции у западноевропейских участников.

Фармакокинетическое взаимодействие

 

CYP3A внес основной вклад в окислительный метаболизм нирматрелвира, когда нирматрелвир был протестирован отдельно в микросомах печени человека. Ритонавир является ингибитором CYP3A и повышает концентрацию нирматрелвира в плазме крови и других лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A. Несмотря на одновременное применение с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя, существует потенциал для сильных ингибиторов и индукторов для изменения фармакокинетики нирматрелвира.

Нирматрелвир не оказывает обратимого ингибирования CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2 in vitro в клинически значимых концентрациях. Результаты исследования in vitro показали, что нирматрелвир может быть индуктором CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Клиническая значимость неизвестна. Основываясь на данных исследований in vitro, нирматрелвир обладает низким потенциалом ингибирования BCRP, МАТЕ2К, ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1ВЗ и ОСТ2. Существует потенциал нирматрелвира ингибировать MDR1, МАТЕ1, ОСТ1 и ОАТР1В1 в клинически значимых концентрациях.

 

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) легкого или среднетяжелого течения у взрослых, в том числе с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелого течения (см. «Особые указания») и не требующих дополнительной оксигенотерапии

 

Гиперчувствительность к нирматрелвиру, ритонавиру или любому другому компоненту лекарственного препарата Миробивир;

Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью);

Тяжелая степень почечной недостаточности (рСКФ <30 мл/мин);

Беременность или планирование беременности;

Период грудного вскармливания;

Детский возраст до 18 лет;

Лекарственные средства, клиренс которых сильно зависит от CYP3A и для которых повышенные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни реакциями;

Лекарственные средства, являющиеся мощными индукторами CYP3A, которые значительно снижают концентрации нирматрелвира/ ритонавира в плазме крови, что может приводить к потере вирусологического ответа и возможному развитию резистентности;

Прием препарата Миробивир нельзя начинать сразу после прекращения терапии любым из следующих индукторов CYP3A из-за длительного периода полувыведения недавно отмененного препарата (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

Лекарственные средства, перечисленные ниже, строго противопоказаны для совместного приема с препаратом Миробивир. Данный перечень является обязательным, но не исчерпывающим:

альфа 1-адреноблокаторы – алфузозин;

анальгетики – петидин, пироксикам, пропоксифен;

антиангинальные средства – ранолазин;

противоопухолевые средства – венетоклакс, нератиниб;

антиаритмические средства – амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин;

антибиотики – фузидиевая кислота, рифампицин;

противосудорожные средства – карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин;

противоподагрические средства – колхицин;

антигистаминные средства – астемизол, терфенадин;

антипсихотические средства/нейролептики – луразидон, пимозид, клозапин, кветиапин;

производные алкалоидов спорыньи – дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин;

стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта – цизаприд;

растительные лекарственные средства – зверобой продырявленный (Hypericum perforatum);

агенты, модифицирующие липиды:

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы – ловастатин, симвастатин;

Ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов – ломитапид;

Ингибиторы ФДЭ5: аванафил, силденафил, варденафил;

Седативные/снотворныс средства – клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, пероральный мидазолам и триазолам.

 

Повышение печеночных трансаминаз;

Гепатит;

Печеночная недостаточность средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью);

Средняя степень почечной недостаточности (рСКФ от 30 до 60 мл/мин);

Пациенты с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир, при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя в течение 5 дневной терапии препаратом Миробивир и в дозировке 100 мг 2 раза сутки);

Совместное применение не рекомендуется с препаратами, перечисленными в разделах «Особые указания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Противопоказания».

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Женщины детородного возраста

 

Нет данных о применении нирматрелвира/ритонавира у беременных женщин, чтобы предоставить информацию о риске неблагоприятных исходов беременности, связанных с приемом препарата Миробивир.

 

Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения препаратом Миробивир.

 

При назначении лекарственного препарата Миробивир женщинам, способных к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата. Применение ритонавира может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приема препарата Миробивир.

 

Беременность

 

Данные по применению комбинации нирматрелвира и ритонавира у беременных и женщин отсутствуют.

 

Доклинические исследования нирматрелвира в комбинации с ритонавиром не проводились.

 

Нирматрелвир

 

При проведении доклинических исследований нирматрелвира не было выявлено влияния различных доз препарата на морфологию плода или жизнеспособность эмбриона-плода у крыс и кроликов, хотя у кроликов наблюдалось более низкая масса тела плода при отсутствии токсичности у самок. Системное воздействие (AUC24) у кроликов в максимальной дозе препарата примерно в 3 раза превышало воздействие у людей в рекомендуемой терапевтической дозе нирматрелвира и ритонавира без неблагоприятного воздействия на массу тела плода.

 

Ритонавир

 

Большое количество данных по применению ритонавира у беременных женщин свидетельствует об отсутствии увеличения частоты врожденных пороков развития по сравнению с показателями, наблюдаемыми в общей популяции. Данные исследования на животных, получавших ритонавир, показали репродуктивную токсичность. У крыс наблюдалось токсическое воздействие на развитие потомства (эмбриональная летальность, снижение массы тела плода, задержки окостенения и висцеральные изменения, включая задержку опущения яичек), в основном, в дозировке, токсичной для самки. У кроликов наблюдалось токсическое воздействие на развитие потомства (летальность эмбрионов, уменьшение размера помета и снижение веса плода) в дозировке, токсичной для самки.

 

Период грудного вскармливания

 

Нет достоверных данных о применении комбинации нирматрелвира и ритонавира в период грудного вскармливания.

 

Неизвестно, выделяется ли нирматрелвир с грудным молоком у женщин или самок животных. Также нет данных о влиянии нирматрелвира на новорожденных/детей грудного возраста и влияние на выработку молока.

 

В опубликованных данных сообщается, что ритонавир присутствует в грудном молоке. Нет информации о влиянии ритонавира на новорожденных/детей грудного возраста или о влиянии лекарственного средства на выработку молока. Нельзя исключать риск для новорожденных/детей грудного возраста.

 

Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения препаратом Миробивир и в течение 7 дней после приема последней дозы препарата.

 

Фертильность

 

Нет данных ни о влиянии комбинации нирматрелвира и ритонавира, ни каждого из препаратов в отдельности на фертильность у человека.

 

Ни нирматрелвир, ни ритонавир не оказывали влияния на фертильность у крыс (см. раздел «Беременность»).

 

Способ применения и дозы

Препарат Миробивир принимается внутрь независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, не ломая и не раздавливая, запивая достаточным количеством жидкости.

 

Препарат Миробивир представляет собой таблетки нирматрелвира, упакованные вместе с таблетками ритонавира.

 

Нирматрелвир следует применять одновременно с ритонавиром два раза в сутки каждые 12 часов. Неправильный совместный прием нирматрелвира с ритонавиром может привести к тому, что уровни нирматрелвира в плазме крови будут недостаточными для достижения желаемого терапевтического эффекта.

 

Суточная доза составляет 600 мг нирматрелвира + 200 мг ритонавира, при этом две таблетки нирматрелвира и одну таблетку ритонавира принимают вместе перорально два раза в сутки в течение 5 дней. Завершение полного 5-дневного курса лечения и продолжение изоляции в соответствии с рекомендациями общественного здравоохранения имеют важное значение с целью достижения максимального выведения вируса и минимальной передачи SARS-CoV-2.

 

5-дневный курс лечения препаратом Миробивир следует начинать как можно скорее после установления диагноза COVID-19 и в течение 5 дней после появления симптомов. Если пациенту требуется госпитализация в связи с тяжелым или критическим течением COVID-19 после начала лечения препаратом Миробивир, пациент должен завершить полный 5-дневный курс по усмотрению лечащего врача.

 

Применение препарата возможно только под наблюдением врача.

 

Пропуск дозы

 

В случае пропуска приема дозы препарата Миробивир в течение 8 часов после того, как он обычно принимается, назначенную дозу следует принять как можно быстрее и вернуться к прежнему графику дозирования.

 

В случае пропуска приема препарата Миробивир более чем на 8 часов, не следует принимать пропущенную дозу, а вместо этого следует принять следующую дозу в запланированное время. Недопустим прием двойной дозы препарата Миробивир.

 

Особые группы пациентов

 

Пациенты с нарушением функции почек

 

Коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (рСКФ ≥60 до <90 мл/мин) не требуется. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (рСКФ ≥30 до <60 мл/мин) доза препарата Миробивир составляет 150 мг нирматрелвира и 100 мг ритонавира два раза в сутки в течение 5 дней.

 

Препарат Миробивир противопоказан к применению у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин).

 

Пациенты с нарушением функции печени

 

У пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней степенью тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Препарат Миробивир противопоказан к применению у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

 

Дети

 

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения лекарственного препарата Миробивир у детей до 18 лет.

 

Важные лекарственные взаимодействия

 

Коррекция доз при одновременном применении с другими препаратами, содержащими ритонавир или кобицистат, не требуется.

 

Пациентам, получающим схемы лечения ВИЧ или вируса гепатита С, содержащие ритонавир или кобицистат, следует продолжать их лечение в соответствии с показанием. Перед и во время терапии препаратом Миробивир необходимо учитывать потенциальные лекарственные взаимодействия и проверять сопутствующие препараты во время терапии препаратом Миробивир (см. раздел «Противопоказания», «С осторожностью», «Особые указания» и «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).

 

Краткое описание профиля безопасности

 

Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными во время лечения нирматрелвиром/ритонавиром в дозировке 300 мг/100 мг, каждые 12 часов в течение 5 дней и на протяжении 34 дней после приема последней дозы препарата были дисгевзия (5,6%), диарея (3,1%), головная боль (1,4%) и рвота (1,1%).

 

Сводная таблица по нежелательным реакциям

 

Нежелательные реакции ниже указаны по классам органов и систем и частоте развития. Частоты определялись следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

 

Таблица 1. Нежелательные реакции на прием нирматрелвира/ритонавира

 

Очень

часто Часто Нечасто Редко Очень

редко Частота

неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Нарушения восприятия вкуса (дисгевзия)

Головная боль

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея

Рвота

 

Нежелательные реакции при применении ритонавира

 

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

 

Нежелательные реакции, связанные с применением ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя, зависят от вводимого совместно специфического ингибитора протеаз ВИЧ. Для получения информации о нежелательных реакциях обратитесь к инструкции по применению конкретного совместно применяемого ингибитора протеаз ВИЧ.

 

Нежелательные реакции, полученные в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде у взрослых пациентов

 

Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными реакциями среди пациентов, получающих монотерапию ритонавиром или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были нарушения со стороны пищеварительной системы (включая диарею, тошноту, рвоту, боль в животе (в верхних и нижних отделах)), нарушения со стороны нервной системы (включая парестезии и парестезию слизистой оболочки рта), а также утомляемость/астенический синдром.

 

Сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций от средней до тяжелой степени тяжести, возможно или вероятно связанных с приемом ритонавира. В пределах каждой группы распределения по частоте встречаемости нежелательные эффекты расположены в порядке убывающей значимости: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); нечасто (от >1/1 000 до <1/100); редко (>1/10000 до <1/1 000); частота неизвестна (невозможно установить частоту по имеющимся данным).

 

Таблица 2. Нежелательные реакции в клинических исследованиях и пострегистрационном периоде у взрослых пациентов при применении ритонавира

 

Класс систем органов Частота Нежелательная реакция

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто Снижение числа лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа нейтрофилов, повышение числа эозинофилов, тромбоцитопения

Нечасто Повышение числа нейтрофилов

Нарушения со стороны иммунной системы Часто Реакции гиперчувствительности, включая крапивницу и ангионевротический отек

Редко Анафилактические реакции

Нарушения питания и обмена веществ Часто Гиперхолестестеринемия, гипертриглицеридемия, подагра, отеки, в том числе периферические, обезвоживание (обычно связано с симптомами со стороны пищеварительной системы)

Нечасто Сахарный диабет

Редко Гипергликемия

Нарушения со стороны нервной системы Очень часто Дисгевзия, парестезии слизистой оболочки рта и периферические парестезии, головная боль, головокружение, периферическая нейропатия

Часто Бессонница, возбуждение, спутанность сознания, нарушение внимания, синкопальные состояния, эпилептические припадки

Нарушения со стороны органов зрения Часто Нечеткость зрения

Нарушения со стороны сердца Нечасто Инфаркт миокарда

Нарушения со стороны сосудистой системы Часто Артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, включая ортостатическую артериальную гипотензию, периферическая гипотермия

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения Очень часто Фарингит, боль в ротоглотке, кашель

Нарушения со стороны пищеварительной системы Очень часто Боль в животе (верхние и нижние отделы), тошнота, диарея (включая тяжелую форму с электролитными нарушениями), рвота, расстройства пищеварения

Часто Анорексия, метеоризм, язвы ротовой полости, кровотечение из органов желудочно-кишечного тракта, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы Часто Гепатит (включая повышение активности ACT, АЛТ, ГГТ), повышение концентрации билирубина в крови (включая желтуху)

Нарушения со стороны кожи и подкожножировой клетчатки Очень часто Зуд, сыпь (включая эритематозную и макулопапулезную сыпь)

Часто Акне

Редко Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (TEN)

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Очень часто Артралгия, боли в спине

Часто Миозит, рабдомиолиз, миалгия, миопатия/повышенное содержание креатинфосфокиназы (КФК)

Нарушения со стороны мочевыделительной системы Часто Учащенное мочеиспускание, нарушение функции почек (например, олигурия, повышение концентрации креатинина)

Нечасто Острая почечная недостаточность

Неизвестно Нефролитиаз

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Часто Меноррагия

Системные нарушения и осложнения в месте введения Очень часто Слабость, включая астенический синдром, «приливы», чувство жара

Часто Лихорадка, потеря веса

Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных и инструментальных исследованиях Часто Повышение активности амилазы, снижение концентрации свободного и общего тироксина

Нечасто Повышение концентрации глюкозы, повышение концентрации магния, повышение активности щелочной фосфатазы

Реакции, отмеченные как имеющие неизвестную частоту встречаемости, были отмечены в пострегистрационный период.

 

Отдельные нежелательные реакции

 

Повышение активности печеночных трансаминаз, в пять раз и более превышающее верхнюю границу нормальных значений, клиническая картина гепатита и желтухи развивались у пациентов, получающих ритонавир в качестве монотерапии или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

 

Показатели метаболизма

 

Увеличение массы тела, а также повышение концентрации липидов и глюкозы в крови могут наблюдаться во время проведения антиретровирусной терапии. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции на протекающие бессимптомно или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о случаях развития аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса); тем не менее, время их развития сильно варьируется, и они могут развиваться через много месяцев после начала терапии.

 

У пациентов, получавших терапию ритонавиром, включая тех, у кого развивалась гипертриглицеридемия, наблюдались случаи развития панкреатита (в некоторых случаях со смертельным исходом). Пациенты с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии могут быть в группе риска повышенного содержания триглицеридов крови и развития панкреатита.

 

Также регистрировались случаи остеонекроза, в частности, у пациентов с общеизвестными факторами риска, с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Их частота встречаемости неизвестна.

 

Дети

 

Профиль безопасности ритонавира у детей в возрасте от 3 лет и старше сходен с таковым у взрослых.

 

Передозировка

Лечение передозировки препаратом Миробивир должно включать общие поддерживающие меры, включающие мониторинг основных показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим статусом пациента. Специфический антидот при передозировке препаратом Миробивир отсутствует.

 

Препарат Миробивир (нирматрелвир/ритонавир) является ингибитором CYP3A и может повышать концентрацию в плазме лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A. Лекарственные средства, которые экстенсивно метаболизируются CYP3A и имеют высокий уровень метаболизма при первом прохождении, по-видимому, наиболее подвержены значительному увеличению экспозиции при совместном применении с нирматрелвиром/ритонавиром. Таким образом, противопоказано одновременное применение нирматрелвира/ритонавира с лекарственными средствами, клиренс которых сильно зависит от изофермента CYP3A и для которых повышенные концентрации в плазме крови связаны с серьезными и/или опасными для жизни явлениями (см. Таблицу 3).

 

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоформам цитохрома Р450 (CYP) и может ингибировать окисление в следующем порядке: CYP3A4 > CYP2D6.

 

Ритонавир также имеет высокое сродство к Р-гликопротеину (P-gp) и может ингибировать этот переносчик.

 

Ритонавир может индуцировать глюкуронизацию и окисление с помощью CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, тем самым усиливая биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизирующихся этими путями, что может привести к снижению системного воздействия таких лекарственных средств, и снизить или сократить их терапевтический эффект.

 

Одновременное введение других субстратов CYP3A4, которое может привести к потенциально значимому взаимодействию (см. Таблицу 3), следует рассматривать только в том случае, если польза превышает риск.

 

Нирматрелвир и ритонавир являются субстратами CYP3A, поэтому лекарственные средства, индуцирующие CYP3A, могут снижать концентрации нирматрелвира и ритонавира в плазме и снижать терапевтический эффект препарата Миробивир.

 

В качестве консервативной меры, для препарата Миробивир следует применять лекарственные взаимодействия, относящиеся к ритонавиру, используемому при хронической ВИЧ-инфекции (600 мг два раза в день, когда он первоначально использовался в качестве антиретровирусного средства, и 100 мг два раза в день, который в настоящее время используется в качестве усилителя фармакокинетики с антиретровирусными средствами). Будущие исследования могут позволить скорректировать рекомендации, касающиеся лекарственного взаимодействия, с учетом 5-дневной продолжительности лечения препаратом Миробивир.

 

Лекарственные препараты, перечисленные в Таблице 3, являются ориентировочными и не считаются исчерпывающим списком всех возможных лекарственных препаратов, которые противопоказаны или могут взаимодействовать с нирматреовиром/ритонавиром.

 

(открыть таблицу в новом окне)

 

Влияние других лекарственных средств на нирматрелвир

 

Одновременный прием нескольких пероральных доз итраконазола по 200 мг увеличивал AUCtau и Сmax нирматрелвира. Отношения скорректированных средних геометрических (90% ДИ) для AUCtau и Сmax нирматрелвира составили 138,82% (129,25%, 149,11%) и 118,57% (112,50%, 124,97%), соответственно, при одновременном применении нирматрелвира/ритонавира с многократными дозами итраконазола по сравнению с монотерапией нирматрелвиром/ритонавиром.

 

Совместное введение нескольких пероральных доз карбамазепина по 300 мг снижало AUCinf и Сmax нирматрелвира. Отношения скорректированных средних геометрических для AUCinf и Сmax нирматрелвира (90% ДИ) составили 44,50% (90% ДИ: 33,77%, 58,65%) и 56,82% (90% ДИ: 47,04%, 68,62%) соответственно, после совместного введения нирматрелвира/ритонавира 300 мг/100 мг с многократными пероральными дозами карбамазепина по сравнению с нирматрелвиром/ритонавиром, вводимым отдельно.

 

Факторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения

 

Ряд сопутствующих заболеваний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения, в том числе: возраст ≥60 лет, ожирение (ИМТ 30 кг/м²), сахарный диабет, хроническая болезнь почек, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь легких, активные злокачественные новообразования.

 

Применение препарата Миробивир возможно только под наблюдением врача.

 

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

 

При назначении лекарственного препарата Миробивир женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата.

 

Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения препаратом Миробивир.

 

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приема препарата Миробивир. Исходя из возможности развития побочных реакций у младенца, грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и в течение 7 дней после последней дозы лекарственного препарата Миробивир.

 

Риск серьезных побочных реакций из-за взаимодействия с другими лекарственными средствами

 

Прием препарата Миробивир, являющего ингибитором CYP3A, у пациентов, получающих лекарственные средства, метаболизируемых CYP3A, или начало приема лекарственных средств, метаболизируемых CYP3A, у пациентов, уже получающих препарат Миробивир, может повысить концентрацию лекарственных средств в плазме крови, метаболизируемых CYP3A.

 

Начало приема лекарственных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A, может увеличить или уменьшить концентрацию препарата Миробивир соответственно. Эти взаимодействия могут привести к:

 

Клинически значимым побочным реакциям, потенциально приводимым к тяжелым, опасным для жизни или смертельным исходам в результате повышенного воздействия сопутствующих лекарственных средств;

Клинически значимым побочным реакциям, вызванным повышенным воздействием препарата Миробивир;

Потере терапевтического эффекта препарата Миробивир и возможному развитию вирусной резистентности.

В таблице 3 приведены лекарственные средства, которые противопоказаны для одновременного применения с комбинацией нирматрелвир/ритонавир.

 

Взаимодействие нирматрелвир/ритонавир представлено в раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами». Следует учитывать возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами до и во время терапии препаратом Миробивир. Во время терапии препаратом Миробивир следует пересмотреть сопутствующие лекарственные средства, и пациент должен находиться под наблюдением на предмет побочных реакций, связанных с сопутствующими лекарственными средствами.

 

Тяжелая почечная недостаточность

 

Клинические данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью (включая пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН)) отсутствуют. Основываясь на фармакокинетических данных (см. «Фармакологические свойства»), применение препарата Миробивир у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью может привести к чрезмерному воздействию с потенциальной токсичностью. На данном этапе не удалось разработать никаких рекомендацией в отношении корректировки дозы до проведения специального расследования. Поэтому препарат Миробивир не следует применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин, включая пациентов с ТПН, находящихся на гемодиализе).

 

Тяжелая печеночная недостаточность

 

Фармакокинетические и клинические данные у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Поэтому препарат Миробивир не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

 

Гепатотоксичность

 

У пациентов, получавших ритонавир, наблюдалось повышения уровня печеночных трансаминаз, клинический гепатит и желтуха. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата Миробивир пациентам с уже существующими заболеваниями печени, нарушениями ферментов печени или гепатитом.

 

Риск развития резистентности к ВИЧ-1

 

Поскольку нирматрелвир назначается одновременно с ритонавиром, то может возникнуть риск развития устойчивости ВИЧ-1 к ингибиторам протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) у лиц с неконтролируемой или недиагностированной инфекцией ВИЧ-1.

 

Вспомогательные вещества

 

Таблетки нирматрелвира содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарство.

 

Влияние нирматрелвира на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не изучено.

 

Набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 150 мг и 100 мг.

 

«Ин балк» нирматрелвира на предприятии АО «Фармасинтез»

 

По 100, 200, 500 или 1000 таблеток нирматрелвира помещают в банку из полиэтилена низкого давления с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Возможно заполнение свободного пространства ватой медицинской гигроскопической. На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеящуюся. Банки помещают в групповую упаковку.

 

«Ин балк» ритонавира на предприятии АО «Фармасинтез»

 

По 100, 200, 500 или 1000 таблеток ритонавира (РУ ЛП-06681-291220) помещают в банку из полиэтилена низкого давления с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской гигроскопической. На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеящуюся. Банки помещают в групповую упаковку.

 

На предприятии АО «Фармасинтез»/ ООО «Фармасинтез-Тюмень»

 

Первичная упаковка лекарственного препарата.

 

По 10 таблеток нирматрелвира помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

 

По 10 таблеток ритонавира помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

 

По 4 таблетки нирматрелвира и 2 таблетки ритонавира помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

 

По 20 таблеток нирматрелвира помещают в банку из полиэтилена низкого давления с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Возможно заполнение свободного пространства ватой медицинской гигроскопической. На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеящуюся.

 

По 10 таблеток ритонавира помещают в банку из полиэтилена низкого давления с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Возможно заполнение свободного пространства ватой медицинской гигроскопической. На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеящуюся.

 

Вторичная упаковка лекарственного препарата.

 

По 2 контурные ячейковые упаковки (по 10 таблеток нирматрелвира) и 1 контурной ячейковой упаковке (по 10 таблеток ритонавира) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац, или другого аналогичного качества. Пачки из картона помещают в групповую упаковку.

 

По 5 контурных ячейковых упаковок (по 4 таблетки нирматрелвира и 2 таблетки ритонавира) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац, или другого аналогичного качества. Пачки из картона помещают в групповую упаковку.

 

По 1 банке (по 20 таблеток нирматрелвира) и 1 банке (по 10 таблеток ритонавира) вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац, или другого аналогичного качества. Пачки из картона помещают в групповую упаковку.

 

Срок годности

Нирматрелвир: 2 года.

Ритонавир: 2 года.

Не применять по истечении срока годности.

 

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

 

Отпускают по рецепту.

 

Производитель

Производитель, фасовщик, упаковщик и выпускающий контроль качества:

 

АО «Фармасинтез», Россия