Мимпара Аннул. (табл. п. плен. о. 30 мг № 28) Амджен Европа Б.В Нидерланды Торонто Риджинал Оперейшнс Канада в аптеках города Серова

Регистрационный номер:ЛСР-001784/08
Дата регистрации:17.03.2008 Аннул.22.02.2022
Владелец Регистрационного удостоверения:Амджен Европа Б.В. Нидерланды

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
таблетки покрытые пленочной оболочкой	90 мг	4 года	При температуре не выше 30 град.
		14 шт. - упаковки ячейковые контурные - пачки картонные- 14 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные- 14 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные (140) - коробки картонные- In-Bulk 14 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные-
таблетки покрытые пленочной оболочкой	30 мг	4 года	При температуре не выше 30 град.
		14 шт. - упаковки ячейковые контурные - пачки картонные- 14 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные- 14 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные (140) - коробки картонные- In-Bulk 14 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные-
таблетки покрытые пленочной оболочкой	60 мг	4 года	При температуре не выше 30 град.
		14 шт. - упаковки ячейковые контурные - пачки картонные- 14 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные- 14 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные (140) - коробки картонные- In-Bulk 14 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные-

	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Производитель (готовой ЛФ)	Амджен Мэньюфэкчуринг Лимитед	Road 31, Kilometer 24,6 Juncos, Puerto Rico 00777, Puerto Rico	Пуэрто-Рико (США)
2	Производитель (готовой ЛФ)	Патеон Инк., Торонто Риджинал Оперейшнс	2100 Syntex Court Mississauga, Ontario L5N 7 K9, Canada	Канада
3	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	АндерсонБрекон (Великобритания) Лтд	Units 2-7, Wye Valley Business Park, Brecon Road, Hay-on-Wye, Hereford, HR3 5PG, United Kingdom	Великобритания
4	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Амджен Европа Б.В.	Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, The Netherlands	Нидерланды
5	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	АндерсонБрекон (Великобритания) Лтд	Units 2-7, Wye Valley Business Park, Brecon Road, Hay-on-Wye, Hereford, HR3 5PG, United Kingdom	Великобритания
6	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Общество с ограниченной ответственностью "Добролек" (ООО "Добролек")	115446, г. Москва, Коломенский проезд, д. 13 А	Россия
7	Выпускающий контроль качества	Амджен Европа Б.В.	Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, The Netherlands	Нидерланды
8	Выпускающий контроль качества	Общество с ограниченной ответственностью "Добролек" (ООО "Добролек")	115446, г. Москва, Коломенский проезд, д. 13 А	Россия

Фармако-терапевтическая группа антипаратиреоидное средство

Код АТХ

	АТХ
H05BX01	Цинакальцет

Мимпара (Mimpara)
Действующее вещество Цинакалцет
Лекарственная форма:  Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Состав:

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой 30 мг содержит:

Активное вещество: цинакалцета гидрохлорид (в пересчете на цинакалцет): 33,06 мг (30 мг).

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный - 12,02 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 121,82 мг, повидон - 3,68 мг, кросповидон - 7,62 мг, магния стеарат - 0,90 мг, кремния диоксид коллоидный -0,90 мг, воск карнаубский - 0,018 мг, опадрай II зеленый (лактозы моногидрат - 40%, гипромеллоза 15сР - 28%, титана диоксид - 19,38 %, триацетин - 8%, индигокармин алюминиевый лак - 2,78%, железа оксид желтый - 1,84%) - 7,20 мг, опадрай прозрачный (гипромеллоза 6сР - 90,9%, макрогол-400 - 9,1%) - 2,70 мг.

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой 60 мг содержит:

Активное вещество: цинакалцета гидрохлорид (в пересчете на цинакалцет): 66,12 мг (60 мг).

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный - 24,04 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 243,64 мг, повидон - 7,36 мг, кросповидон - 15,24 мг, магния стеарат - 1,80 мг, кремния диоксид коллоидный - 1,80 мг, воск карнаубский - 0,036 мг, опадрай II зеленый (лактозы моногидрат - 40%, гипромеллоза 15сР - 28%, титана диоксид - 19,38 %, триацетин - 8%, индигокармин алюминиевый лак - 2,78%, железа оксид желтый - 1,84%) - 14,40 мг, опадрай прозрачный (гипромеллоза 6сР - 90,9%, макрогол-400 - 9,1%) - 5,40 мг.

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой 90 мг содержит:

Активное вещество: цинакалцета гидрохлорид (в пересчете на цинакалцет): 99,18 мг (90 мг).

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный - 36,06 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 365,46 мг, повидон - 11,04 мг, кросповидон - 22,86 мг, магния стеарат - 2,70 мг, кремния диоксид коллоидный - 2,70 мг, воск карнаубский - 0,054 мг, опадрай II зеленый (лактозы моногидрат - 40%, гипромеллоза 15сР - 28%, титана диоксид - 19,38 %, триацетин - 8%, индигокармин алюминиевый лак - 2,78%, железа оксид желтый - 1,84%) - 21,60 мг, опадрай прозрачный (гипромеллоза 6сР - 90,9%, макрогол-400 - 9,1%) - 8,10 мг.
Описание:

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета с маркировкой “AMG” на одной стороне и “30”, или “60”, или “90” на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа:Антипаратиреоидное средство.

Фармакодинамика:

Кальций-чувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидной железы, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакалцет обладает кальцимиметическим действием, непосредственно снижающим концентрацию ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение концентрации ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови.

Снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией цинакалцета. После достижения состояния равновесия концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами препарата.

Вторичный гиперпаратиреоз

Три клинических исследования продолжительностью шесть месяцев (двойные-слепые, плацебо-контролируемые) включали пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, с неконтролируемой формой вторичного гиперпаратиреоза (1136 пациентов). Средние начальные показатели концентрации интактного паратиреоидного гормона (иПТГ) в трех клинических исследованиях составляли 733 и 683 пг/мл (77,8 и 72,4 пмоль/л) в группах цинакалцета и плацебо соответственно, 66% пациентов принимали витамин D перед включением в исследование, и > 90% принимали препараты, связывающие фосфаты. У пациентов, принимающих цинакалцет, отмечалось значительное снижение концентрации иПТГ, кальция и фосфора в сыворотке, кальций-фосфорного произведения (Са х Р) по сравнению с пациентами в группе плацебо, которые получали стандартную терапию. Снижение концентрации иПТГ и Са х Р поддерживалось на протяжении 12 месяцев терапии. Цинакалцет снижал концентрации иПТГ, кальция и фосфора и Са х Р, независимо от начальных концентраций иПТГ или Са х Р, режима диализа (перитонеальный диализ по сравнению с гемодиализом), продолжительности диализа, и от того, применялся или нет витамин D.

Снижение концентрации ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением концентраций маркеров костного метаболизма (специфической костной щелочной фосфатазы, N-телопелтидов, обновления костной ткани и костного фиброза). При проведении ретроспективного анализа пула данных, собранных по итогам 6 и 12-месячных клинических исследований, с помощью метода Каплана-Мейера, показатели костных переломов и паратиреоидэктомий были ниже в группе цинакалцета по сравнению с контрольной группой. Предварительные исследования в отношении пациентов, страдающих хронической болезнью почек (ХБП) и вторичным гиперпаратиреозом, не находящихся на диализе, указывают на то, что цинакалцет снижал концентрации ПТГ аналогичным образом, как у пациентов с диагнозом терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) и вторичным гиперпаратиреозом, находящихся на диализе. Однако для пациентов с почечной недостаточностью в пре-диализной стадии не были установлены эффективность, безопасность, оптимальные дозировки и целевые значения терапии. Данные исследования показали, что у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе и получающих цинакалцет, существует больший риск развития гипокальцисмии по сравнению с диализными пациентами с терминальной стадией почечной недостаточности, получающими цинакалцет, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или остаточной функцией почек. Исследование EVOLVE представляло собой рандомизированное двойное слепое клиническое исследование, оценивающее снижение риска общей смертности и сердечно-сосудистых осложнений при применении цинакалцета гидрохлорида по сравнению с плацебо у 3883 диализных пациентов с вторичным ГПТ и ХБП.

Первичный гиперпаратиреоз (ГПТ) и карцинома паращитовидных желез

227 пациентов с первичным ГПТ или с карциномой паращитовидных желез участвовали в клиническом исследовании по применению цинакалцета. У пациентов с карциномой паращитовидных желез и первичным ГПТ при неудачной паратиреоидэктомии или наличии противопоказания к паратиреоидэктомии, средняя концентрация кальция в сыворотке крови снижалась с 14,1 мг/дл до 12,4 мг/дл (3,5 ммоль/л до 3,1 ммоль/л) и с 12,7 мг/дл до 10,4 мг/дл (3,2 ммоль/л до 2,6 ммоль/л), соответственно. У пациентов с первичным ГПТ, включая пациентов с рецидивирующим первичным ГПТ после паратиреоидэктомии, цинакалцет нормализовал концентрацию кальция в сыворотке крови у приблизительно 80% пациентов и поддерживал данное значение на протяжении до 4,5 лет. У значительного числа пациентов, принимающих цинакалцет, с первичным ГПТ и соответствующих критериям для проведения паратиреоидэктомии на основании общей концентрации кальция в сыворотке крови > 11,3мг/дл (2,82 ммоль/л) и <12,5 мг/дл (3,12 ммоль/л), но не прошедших паратиреоидэктомию достигалась общая концентрация кальция в сыворотке крови < 10,3 мг/дл (2,57 ммоль/л) и снижение общей концентрации кальция в сыворотке крови на > 1 мг/дл (0,25 ммоль/л) по сравнению с пациентами, принимающими плацебо (75,8% по сравнению с 0%, р < 0,001 и 84,8% по сравнению с 5,9%, р < 0,001, соответственно).
Фармакокинетика:

Всасывание

После перорального приема препарата Мимпара, максимальная концентрация (Смах) цинакалцета в плазме крови достигается примерно через 2-6 часов. Абсолютная биодоступность цинакалцета при приеме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляла примерно 20-25%. При приеме цинакалцета вместе с пищей, его биодоступность увеличивается примерно па 50-80%. Подобное повышение концентрации цинакалцета в плазме крови наблюдалось независимо от содержания жира в пище.

При дозировках свыше 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно, вследствие плохой растворимости.

Распределение

Отмечается высокий объем распределения (приблизительно 1000 литров), что указывает на обширное распределение. Цинакалцет примерно на 97% связывается с белками плазмы и распределяется на минимальном уровне в эритроцитах.

После всасывания, снижение концентрации цинакалцета происходит в два этапа с первоначальным периодом полувыведения примерно 6 часов и окончательным периодом полувыведения от 30 до 40 часов. Равновесное состояние концентрации цинакалцета достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией.

Фармакокинетические параметры цинакалцета не изменяются со временем.

Метаболизм

Цинакалцет метаболизируется группой ферментов, преимущественно CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные циркулирующие метаболиты неактивны.

Согласно данным исследований in vitro, цинакалцет является мощным ингибитором CYP2D6, однако, при концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, цинакалцет не подавляет активности других ферментов CYP, в том числе CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, и CYP3A4, и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4.

Выведение

После введения здоровым добровольцам 75 мг меченой радиоизотопным методом дозы, цинакалцет подвергался быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией. Выведение радиоактивности происходило в основном в результате выведения метаболитов почками. Примерно 80% вводимой дозы обнаруживалось в моче и 15% в фекалиях.

Линейность/нелинейность

Увеличение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) и Смах цинакалцета происходит практически линейно в диапазоне дозирования 30-180 мг один раз в день.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия

Вскоре после введения цинакалцета, ПТГ начинает понижаться; при этом максимальное снижение происходит примерно через 2-6 часов после введения, что соответствует максимальной концентрации цинакалцета (Смах). После этого концентрация цинакалцета начинает снижаться, а концентрация ПТГ увеличивается в течение 12 часов после введения дозы, и затем супрессия ПТГ остается примерно па одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования один раз в день. Концентрация ПТГ в клинических исследованиях препарата Мимпара измерялась в конце интервала дозирования.

Пожилые: в фармакокинетике цинакалцета не отмечено клинически значимых различий, связанных с возрастом больных.

Почечная недостаточность: фармакокинетический профиль цинакалцета при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степеней, и при гемодиализе или перитонеальном диализе, сопоставим с фармакокинетическим профилем препарата у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность: печеночная недостаточность легкой степени не оказывает заметного влияния на фармакокинетику цинакалцета. По сравнению с группой с нормальной функцией печени, средние показатели AUC цинакалцета были примерно в два раза выше в группе с умеренными нарушениями функции печени, и примерно в 4 раза выше при печеночной недостаточности тяжелой степени. Средний период полувыведения цинакалцета у пациентов с умеренной и тяжелой степенями печеночной недостаточности, пролонгируется соответственно на 33% и 70%. Печеночная недостаточность не влияет на степень связывания цинакалцета с белками. Поскольку подбор доз проводится на основании параметров эффективности и безопасности, для пациентов с печеночной недостаточностью, не требуется проводить дополнительной коррекции дозы (см. разделы "Способ применения и дозы", "Особые указания и меры предосторожности").

Пол: клиренс цинакалцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин. Поскольку подбор доз проводится индивидуально, не требуется проводить дополнительную коррекцию дозы в зависимости от пола пациента.

Дети: фармакокинетика цинакалцета была изучена у 12 детей (6-17 лет) с ХБП, находящихся на диализе, после однократного перорального приема 15 мг. Средние значения AUC и Смах (23,5 (диапазон от 7,22 до 77,2) нг*час/мл и 7.26 (диапазон от 1,80 до 17,4) нг/мл, соответственно) находились в пределах приблизительно 30% средних значений AUC и Смах, наблюдавшихся в одном исследовании у здоровых взрослых после однократного перорального приема 30 мг препарата (33,6 (диапазон от 4,75 до 66,9) нг*час/мл и 5,42 (диапазон от 1.41 до 12,7) нг/мл, соответственно). Ввиду ограниченных данных у детей, не исключается потенциально более выраженная экспозиция определенной дозы цинакалцета у детей младшего возраста, с меньшей массой тела, по сравнению с детьми старшего возраста, имеющими большую массу тела. Фармакокинетика повторных доз у детей не изучалась.

Курение: клиренс цинакалцета выше у курильщиков, чем у некурящих. По всей видимости, это обусловлено индукцией метаболизма, проходящего при участии CYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, концентрация цинакалцета в плазме может измениться и может потребоваться коррекция дозы.

Доклинические исследовании безопасности

В ходе доклинических исследований не было выявлено ни генотоксического, ни канцерогенного потенциала цинакалцета. Безопасный диапазон, по данным токсикологических исследований, является достаточно узким, поскольку в экспериментах на животных ограничивающим дозу фактором была гипокальциемия. Развитие катаракты и помутнение хрусталика наблюдались при проведении токсикологических и канцерогенных исследований на грызунах с многократным введением доз. Однако такие явления не наблюдались в экспериментах на собаках или обезьянах, или в ходе клинических исследований, где проводился мониторинг в отношении образования катаракты. Известно, что у грызунов катаракта может возникать как следствие гипокальциемии.
Показания:

Лечение вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе. Мимпара может также назначаться в составе комбинированной терапии, включающей препараты связывающие фосфаты, и/или витамин D.

Снижение гиперкальциемии у больных с карциномой паращитовидных желез.
Противопоказания:

Повышенная чувствительность к активному компоненту или любым другим компонентам препарата.

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучена).
Беременность и лактация:

Беременность

Клинические данные о применении цинакалцета при беременности отсутствуют. Как покатали доклинические исследования на кроликах, цинакалцет проникает через плацентарный барьер. В экспериментах на животных не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе экспериментов на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела зародышей у крыс при использовании токсических доз у беременных самок. При беременности препарат Мимпара следует применять только в тех случаях, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание

До настоящего времени не изучена возможность выведения цинакалцета в грудное молоко. Цинакалцет выводится в грудное молоко кормящих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентраций в молоке к концентрациям в плазме. После тщательной оценки соотношения риск/польза, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или приема препарата Мимпара.
Способ применения и дозы:

Для приема внутрь. Препарат Мимпара рекомендуется принимать во время еды или вскоре после приема пищи, поскольку в ходе исследований было показано, что биодоступность цинакалцета увеличивается при приеме препарата с пищей (см. раздел "Фармакокинетические свойства").

Таблетки нужно принимать целиком, не разжевывая и не деля их.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью не требуется коррекции начальной дозы. Препарат Мимпара следует назначать с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степеней. Необходимо тщательное клиническое наблюдение пациента в период подбора дозы (титрования) и при продолжении терапии (см. разделы "Особые указания и меры предосторожности ", "Фармакокинетические свойства").

Вторичный гиперпаратиреоз

Взрослые и пожилые (> 65лет) Рекомендуемая начальная доза препарата Мимпара для взрослых составляет 30 мг один раз в день. Титрование дозы Мимпара следует проводить каждые 2-4 недели до максимальной дозы 180 мг (один раз в сутки), при которой у пациентов на диализе достигается целевая концентрация ПТГ в диапазоне 150-300 пг/мл (15,9-31,8 пмол/л), определяемая по концентрации иПТГ. Определение концентраций ПТГ должно проводиться не раньше, чем через 12 часов после приема препарата Мимпара. При оценке концентрации ПТГ следует придерживаться современных рекомендаций.

Определение концентрации ПТГ следует проводить через 1-4 недели после начала терапии или коррекции дозы препарата Мимпара. При приеме поддерживающей дозы, мониторинг концентрации ПТГ должен проводиться примерно раз в 1-3 месяца. Для определения концентрации ПТГ можно использовать содержание иПТГ или биоинтактного ПТГ (биПТГ); терапия препаратом Мимпара не меняет соотношения между иПТГ и биПТГ.

Во время титрования дозы необходимо часто проводить мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови, в том числе через 1 неделю после начала терапии или коррекции дозы препарата Мимпара. При достижении целевой концентрации ПТГ и переходе на поддерживающую дозу, концентрации кальция в сыворотке крови должны оцениваться примерно раз в месяц. Если концентрация кальция в сыворотке крови падает ниже нормального диапазона, необходимо предпринять соответствующие меры, включая коррекцию сопутствующей терапии (см, раздел "Особые указания и меры предосторожности").

Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз

Взрослые и пожилые (> 65 лет)

Рекомендуемая начальная доза препарата Мимпара для взрослых составляет 30 мг, кратность приема: два раза в сутки. Титрование дозы Мимпара следует проводить с шагом в 2-4 недели следующим образом увеличивая дозу препарата: 30 мг два раза в сутки, 60 мг два раза в сутки, 90 мг два раза в сутки и 90 мг три или четыре раза в сутки по мере необходимости для снижения концентрации кальция в сыворотке крови до верхнего предела нормального диапазона или ниже. Максимальная доза, применявшаяся в ходе клинических исследований, составляла 90 мг при кратности приема четыре раза в сутки. Концентрация кальция в сыворотке крови должна определяться через 1 неделю после начала терапии или шага коррекции дозы препарата Мимпара.

При достижении целевой концентрации ПТГ и переходе на поддерживающую дозу, концентрации кальция в сыворотке крови должны оцениваться каждые 2-3 месяца. По завершению периода титрования до максимальной дозы, следует проводить периодический мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови.

Если клинически значимое снижение концентрации кальция в сыворотке крови не достигается на поддерживающей дозе, следует решить вопрос о прекращении терапии препаратом Мимпара (см. раздел "Фармакодинамические свойства").
Побочные эффекты:

Резюме по профилю безопасности препарата

Вторичный гиперпаратиреоз, карцинома паращитовидной железы и первичный гиперпаратиреоз

Согласно имеющимся данным у пациентов, получавших цинакалцет в плацебо-контролируемых исследованиях и несравнительных исследованиях, наиболее распространенными нежелательными реакциями были тошнота и рвота. У большинства пациентов тошнота и рвота были легкой или средней степени тяжести и носили преходящий характер. Причинами отмены терапии вследствие нежелательных эффектов были, главным образом, тошнота и рвота.

Перечень нежелательных реакций

Далее перечислены нежелательные реакции, которые по результатам анализа причинно-следственной связи на основе убедительных доказательств были расценены как по меньшей мере возможно связанные с терапией цинакалцетом в плацебо-контролируемых исследованиях и несравнительных исследованиях: очень часто (> 1/10); часто (от> 1/100 до <1/10); иногда (от> 1/1000 до <1/100); редко (от 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Частота развитии нежелательных реакций по данным контролируемых клинических исследований и опыту применении в рутинной клинической практике:

Со стороны иммунной системы

Часто*: реакции гиперчувствительности.

Метаболизм и прием пищи

Часто: анорексия, снижение аппетита.

Со стороны нервной системы

Часто: судороги**, головокружение, парестезии, головная боль.

Со стороны сердца

Частота неизвестна*: ухудшение течения сердечной недостаточности**, удлинение интервала QT и желудочковые аритмии как следствие гипокальциемии**.

Со стороны сосудов

Часто: гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: инфекция верхних дыхательных путей, одышка, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота. Часто: диспепсия, диарея, боль в животе, боль в верхней части живота, запор

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: сыпь.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани

Часто: миалгия, мышечный спазм, боль в спине

Общие нарушения и реакции на прием препарата

Часто: астения.

Лабораторные показатели

Часто: гипокальцемия**, гипокалиемия, снижение уровня тестостерона**.

**см. раздел "Особые указания и меры предосторожности"

*см. раздел "Описание отдельных нежелательных реакций"

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции гиперчувствительности

При применении препарата Мимпара в рутинной практике были выявлены реакции гиперчувствительности, включающие ангионевротический отек и крапивницу. Частота развития отдельных реакций, включая ангионевротический отек и крапивницу, не может быть оценена на основании имеющихся данных.

Гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности

У пациентов с сердечной недостаточностью, принимавших цинакалцет в ходе постмаркетинговых наблюдений по безопасности, регистрировались отдельные идиосинкразические случаи гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности; частота развития данных случаев не может быть оценена на основании имеющихся данных.

Удлинение интервала QT и желудочковые аритмии как следствие гипокальциемии

При применении препарата Мимпара в рутинной практике были выявлены случаи удлинения интервала QT и желудочковых аритмий, возникших вследствие гипокальциемии, однако частота развития таких нарушений не может быть оценена на основании имеющихся данных (см. раздел "Особые указания и меры предосторожности при применении").

Дети

Препарат Мимпара противопоказан к применению в педиатрической практике. Эффективность и безопасность препарата Мимпара у детей не изучена. В клиническом исследовании у педиатрических пациентов был зарегистрирован случай смерти пациента с тяжелой гипокальциемией (см. раздел "Особые указания и меры предосторожности при применении").
Передозировка:

Дозы, титрованные до уровня до 300 мг (один раз в день), безопасны для больных находящихся на диализе.

Передозировка препаратом Мимпара может привести к гипокальциемии. В случае передозировки у пациентов следует мониторировать концентрацию кальция, для своевременного выявления гипокальциемии. Следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Поскольку степень связывания цинакалцета с белками высокая, цинакалцет не выводится при гемодиализе, т.е. гемодиализ при передозировке не эффективен.
Взаимодействие:

Влияние сочетанного применения других лекарственных препаратов на фармакокинетику цинакалцета

Цинакалцет частично метаболизируется изоферментом CYP3A4. Одновременный прием 200 мг кетоконазола два раза в день (мощный ингибитор CYP3A4) приводил к повышению концентраций цинакалцета примерно в 2 раза. При необходимости одновременного приема мощных ингибиторов (например, кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индукторов (например, рифампицин) CYP3A4, может потребоваться коррекция дозы препарата Мимпара (см. раздел "Особые указания и меры предосторожности").

Данные, полученные при проведении экспериментов in vitro указывают на то, что цинакалцет частично метаболизируется изоферментом CYP1A2. Курение стимулирует активность CYP1A2. Было отмечено, что клиренс цинакалцета на 36-38% выше у курильщиков, чем у некурящих. Влияние ингибиторов CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина) на плазменные концентрации цинакалцета не изучалось. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии препаратом Мимпара пациент начинает или прекращает курение или начинает, или прекращает одновременный прием мощных ингибиторов CYP1A2.

Кальция карбонат: Одновременное применение кальция карбоната (однократная доза 1500 мг) не изменяло фармакокинетику цинакалцета.

Севеламер: Одновременное применение севеламера (2400 мг три раза в день) не оказывало влияния на фармакокинетику цинакалцета.

Пантопразол: Одновременное применение пантопразола (80 мг один раз в день) не изменяло фармакокинетику цинакалцета.

Влияние цинакалцета на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2D6: Цинакалцет является мощным ингибитором CYP2D6. Сочетанное применение цинакалцета и препаратов с узким терапевтическим диапазоном и/или вариабельной фармакокинетикой, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6 (например, флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин) может потребовать адекватной коррекции дозы этих лекарственных препаратов (см. раздел "Особые указания и меры предосторожности").

Дезипрамин: Одновременный прием дозы 90 мг цинакалцета один раз в день с 50 мг дезипрамина, преимущественно метаболизирующегося CYP2D6, значительно повышал уровень экспозиции к дезипрамину (в 3,6 раза) (90 % доверительный интервал 3,0; 4,4) у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6.

Варфарин: многократный пероральный прием цинакалцета не влиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (измерялись протромбиновое время и активность фактора VII).

Отсутствие влияния цинакалцета на фармакокинетику R- и S-варфарина и отсутствие аутоиндукции ферментов у пациентов после многократного приема препарата указывает на то, что цинакалцет не является индуктором CYP3A4, CYP1A2 или CYP2C9 у человека.

Мидазолам: Одновременное применение цинакалцета (90 мг) и перорального мидазолама (2 мг), субстрата CYP3A4 и CYP3A5, не влияет на фармакокинетику мидазолама. Эти данные указывают на то, что цинакалцет не влияет на фармакокинетику класса лекарственных препаратов, метаболизирующихся изоферментами СYP3A4 и CYP3A5, таких как некоторые иммунодепрессанты, включая циклоспорин и такролимус.

Несовместимость

Не применимо.
Особые указания:

Судороги

В клинических исследованиях судороги отмечались у 1,4% пациентов, получавших препарат Мимпара, и у 0,7% пациентов из группы плацебо. Хотя причины сообщаемых различий по возникновению судорожных приступов неясны, судорожный порог понижается при существенном снижении концентрации кальция в сыворотке крови.

Гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности

У пациентов с сердечной недостаточностью, принимающих цинакалцет в ходе постмаркетинговых наблюдений, регистрировались отдельные идиосинкразические случаи гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности, в которых причинная связь с цинакалцетом не может быть полностью исключена и может быть обусловлена снижением концентрации кальция в сыворотке крови. Данные клинических исследований показали, что гипотензия возникала у 7% пациентов, получавших цинакалцет и у 12% пациентов, получавших плацебо, а сердечная недостаточность - у 2% пациентов, получавших цинакалцет или плацебо.

Сывороточный кальций

Терапию препаратом Мимпара не следует проводить при концентрации кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже минимального предела нормального диапазона.

У пациентов, принимавших препарат Мимпара, включая детей, были зарегистрированы угрожающие жизни явления и случаи смерти, связанные с гипокальциемией. Проявления гипокальциемии могут включать парестезии, миалгии, спазмы, тетанию и судороги. Снижение сывороточного кальция может также удлинять интервал QT и, как следствие, приводить к развитию желудочковых аритмий. У пациентов, принимавших цинакалцет, были зарегистрированы случаи удлинения интервала QT и развития желудочковых аритмий вследствие гипокальциемии (см. раздел "Побочное действие"). Следует соблюдать осторожность при терапии пациентов с другими факторами риска удлинения интервала QT, например, у пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые, по имеющимся данным, удлиняют интервал QT.

Так как цинакалцет понижает концентрацию кальция в сыворотке крови, необходимо проводить тщательный мониторинг в отношении развития гипокальциемии (см. раздел "Способ применения и дозы"). Сывороточный кальций следует определять в течение 1 недели после начала терапии или коррекции дозы препарата Мимпара. После установления поддерживающей дозы, кальций в сыворотке крови следует определять примерно один раз в месяц. При снижении сывороточного кальция ниже 8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л), но не ниже 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л), или при развитии симптомов гипокальциемии для повышения концентрации кальция в сыворотке крови можно назначить кальций-содержащие фосфат-связывающие препараты, витамин D и/или откорректировать концентрацию кальция в диализате. Если гипокальциемию таким образом устранить не удалось, необходимо снизить дозу или отменить прием препарата Мимпара. При снижении сывороточного кальция ниже 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л) или при сохранении симптомов гипокальциемии и при невозможности повышения дозировки витамина D терапию препаратом Мимпара следует приостановить до тех пор, пока уровни кальция в сыворотке крови не достигнут 8,0 мг/дл (2,0 ммоль/л) и/или не разрешатся симптомы гипокальциемии. Терапию следует возобновлять с использованием следующей наименьшей дозы препарата Мимпара.

Среди пациентов с ХБП, находящихся на диализе и принимавших препарат Мимпара, у 29% пациентов из регистрационных исследований продолжительностью 6 месяцев, и у 21% и 33% пациентов (в течение первых 6 месяцев и в целом соответственно) в клиническом исследовании EVOLVE, как минимум однократно концентрация кальция в сыворотке крови была менее 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л).

Цинакалцет не показан пациентам с диагнозом ХБП, не находящимся на диализе. Предварительные исследования показали, что у пациентов с диагнозом ХБП, не находящихся на диализе, возрастает риск развития гипокальциемии (концентрация сывороточного кальция < 8,4 мг/дл [2,1 ммоль/л]) по сравнению с пациентами па диализе, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или наличием остаточной функции почек.

Общие

При хроническом подавлении концентрации ПТГ ниже концентрации, составляющей приблизительно 1,5 от верхней границы нормы по результатам анализа иПТГ, может развиться адинамическая болезнь кости. Если концентрация ПТГ снизится ниже рекомендуемого диапазона, следует снизить дозу Мимпара и/или витамина D, или прекратить терапию.

Новообразовании

В исследовании EVOLVE, в котором участвовало 3883 диализных пациентов, случаи развития новообразований были зарегистрированы у 2,9 и 2,5 пациентов на 100 пациенто-лет в группах терапии препаратом Мимпара и плацебо, соответственно. Причинно-следственная связь с применением препарата Мимпара не установлена.

Концентрация тестостерона

Концентрация тестостерона часто бывает ниже нормы у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Данные клинического исследования, включавшего пациентов с ТСПН и находящихся на диализе, показали, что концентрация свободного тестостерона снижалась в среднем на 31,3% у пациентов, принимающих препарат Мимпара, и на 16,3% у пациентов в группе плацебо через 6 месяцев после начала терапии. Открытая продленная фаза данного исследования не показала дальнейшего снижения в концентрации свободного и общег