Герцептин (раствор для подкожного введения 600 мг/5 мл флакон N1) Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд - Швейцария в аптеках города Верхней Салды

Номер регистрационного удостоверения:	ЛП-002743
Дата регистрации:	04.12.2014
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:	Ф..Хоффманн-Ля Рош Лтд - Швейцария
Дата переоформления:	27.04.2017
Срок введения в гражданский оборот:	бессрочный
Торговое наименование лекарственного препарата:	Герцептин®
Международное непатентованное или химическое наименование:	Трастузумаб

 

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
раствор для подкожного введения	600 мг/5 мл	1 год 9 мес	В защищенном от света месте, при температуре 2-8 град. (не замораживать)
		- флаконы - коробки картонные- In-Bulk - флаконы - коробки полипропиленовые- In-Bulk - флаконы - пачки картонные-
раствор для подкожного введения	600 мг/5 мл	1 год 9 мес	В защищенном от света месте, при температуре 2-8 град. (не замораживать)
		- флаконы - коробки картонные- In-Bulk - флаконы - коробки полипропиленовые- In-Bulk - флаконы - пачки картонные-

 

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Производитель (готовой ЛФ)	Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд	Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Switzerland	Швейцария
2	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд	Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Switzerland	Швейцария
3	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Закрытое акционерное общество "ОРТАТ" (ЗАО "ОРТАТ")	157092, Костромская область, Сусанинский р-н, с. Северное, мкр-н Харитоново	Россия
4	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд	Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Switzerland	Швейцария
5	Выпускающий контроль качества	Закрытое акционерное общество "ОРТАТ" (ЗАО "ОРТАТ")	157092, Костромская область, Сусанинский р-н, с. Северное, мкр-н Харитоново	Россия
6	Выпускающий контроль качества	Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд	Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Switzerland	Швейцария

Фармако-терапевтическая группа противоопухолевое средство - антитела моноклональные

Код АТХ	АТХ
L01XC03	Трастузумаб

Герцептин® (Herceptin®)

Действующее веществоТрастузумаб
Лекарственная форма:  Раствор для подкожного введения.

Состав:

1 флакон содержит:

действующее вещество: трастузумаб - 600 мг;

вспомогательные вещества: рекомбинантная человеческая гиалуронидаза (rHuPH20) - 10000 ЕД, L-гистидин - 1.95 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат - 18.35 мг, ?,?- трегалозы дигидрат - 397.25 мг, L-метионин - 7.45 мг, полисорбат 20 - 2.0 мг, вода для инъекций до 5.0 мл.

Описание:

Прозрачная или опалесцирующая бесцветная или желтоватого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа:Противоопухолевое средство - моноклональные антитела.
АТХ:  

L.01.X.C   Моноклональные антитела

L.01.X.C.03   Трастузумаб
Фармакодинамика:

Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным до­меном рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgG1, состоящие из человеческих регионов (константные участки тя­желых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела p185 HER2 к HER2.

Прото-онкоген HER2 или с-егВ2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства ре­цепторов эпидермального ростового фактора. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы (РМЖ) у 15-20% больных. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что в свою очередь вызывает постоянную активацию рецептора HER2. Внекле­точный домен рецептора (ECD, p105) может попадать ("слущиваться") в кровоток и опре­деляться в образцах сыворотки крови.

Исследования показывают, что больные раком молочной железы, у которых отмечена ам­плификация или гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемо­стью без признаков заболевания по сравнению с больными без амплификации или гипер­экспрессии HER2 в ткани опухоли.

Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2 in vivo и in vitro. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Иммуногенность

При неоадъювантной и адъювантной терапии препаратом Герцептин® у 14.6% пациентов, получавших препарат в лекарственной форме для подкожного введения, образовывались антитела к трастузумабу (включая пациентов, у которых антитела к трастузумабу обнару­живались до лечения).

Клиническая значимость наличия антител к трастузумабу неизвестна. Не отмечено неже­лательного влияния данных антител на фармакокинетику, эффективность (определяемую по полному патологическому ответу) или безопасность (определяемую по частоте реак­ций, связанных с введением) препарата Герцептин®.
Фармакокинетика:Фармакокинетика трастузумаба, вводимого подкожно в дозе 600 мг каждые 3 недели, сравнивалась с таковой при внутривенном введении (8 мг/кг нагрузочная доза, затем введение поддерживающей дозы 6 мг/кг каждые 3 недели). Установлено, что при подкожном применении фиксированной дозы препарата Герцептин® минимальная концентраци (Ctrough) перед 8 циклом соответствует таковой при применении препарата Герцептин® для внутривенного введения в дозе, скорректированной по массе тела.

В течение периода неоадъювантной терапии среднее значение Ctrough перед введением сле­дующей дозы 8 цикла было выше при подкожном введении трастузумаба (78.7 мкг/мл) по сравнению с таковой при внутривенном введении (57.8 мкг/мл). Во время адъювантной терапии средние значения Ctrough перед введением следующей дозы 13 курса составили 90.4 мкг/мл при подкожном введении и 62.1 мкг/мл при внутривенном введении трастузу­маба. В то время как равновесная концентрация при внутривенном введении достигается после 8 курса, при подкожном введении концентрации имеют тенденцию к нарастанию до 13 курса. Медиана времени достижения максимальной концентрации (Тmах) после под­кожного введения составила приблизительно 3 дня с высокой индивидуальной вариабель­ностью (в диапазоне 1-14 дней). Среднее значение максимальной концентрации (Сmах) бы­ло, как и ожидалось, более низким при введении трастузумаба подкожно (149 мкг/мл), чем при внутривенном введении (значение на момент окончания инфузии 221 мкг/мл). Среднее значение площади под кривой "концентрация-время" (AUC0-21 дней) после 7 курса было приблизительно на 10% выше при подкожном введении трастузумаба по сравнению с внутривенной формой (AUC 2268 мкг/мл х день и 2056 мкг/мл х день, соответственно). В связи с выраженным влиянием массы тела на клиренс трастузумаба и с использованием фиксированной дозы для подкожного введения, разница в экспозициях между подкожной и внутривенной лекарственной формой зависит от массы тела: у пациентов с массой тела <51 кг среднее равновесное значение AUC трастузумаба примерно на 80% выше при внутривенном введении, чем при подкожном введении, тогда как при массе тела >90 кг значение AUC на 20% ниже после подкожного введения по сравнению с внутривенным. По данным популяционного фармакокинетического анализа (модель с параллельным ли­нейным и нелинейным выведением из центральной камеры) расчетная биодоступность при подкожном введении составила 77.1%, линейный клиренс (СL) - 0.111 л/день и объем распределения в центральной камере (Vc) - 2.91 л. Значения нелинейных параметров вы­ведения по модели Михаэлиса-Ментена составили 11.9 мг/день для максимальной скоро­сти (Vmax) и 33.9 мг/л для константы (Km). Результаты популяционного фармакокинетиче­ского моделирования показали, что изменение дозы в зависимости от массы тела не тре­буется.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Отдельные фармакокннетические исследования у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводились.

Пожилой возраст

Возраст не влияет на распределение трастузумаба.

Показания:

Метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

- в виде монотерапии, после одной или более схем химиотерапии;

- в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии (первая линия терапии);

- в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых и/или прогестероновых) у женщин в постменопаузе.

Ранние стадии рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

- в виде адъювантной терапии после проведения хирургического вмешательства, заверше­ния химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии;

- в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;

- в комбинации с адъювантной химиотерапией, состоящей из доцетаксела и карбоплатина;

- в комбинации с неоадъювантной химиотерапией и последующей адъювантной моноте­рапией препаратом Герцептин®, при местно-распространенном (включая воспалительную форму) заболевании или в случаях, когда размер опухоли превышает 2 см в диаметре.

Противопоказания:
Повышенная чувствительность к трастузумабу, белку мыши или любому компоненту препарата.
Беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).
Тяжелая одышка в покое, вызванная метастазами в легкие или требующая поддерживающей терапии кислородом.
Больные на ранних стадиях РМЖ с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей лечения, хронической сердечной недостаточностью (II-IV функциональный класс по NYHA), ФВЛЖ <55%, кардиомиопатией, аритмией, клинически значимыми пороками сердца, неконтролируемой артериальной гипертензией, гемодинамически значимым перикардиальным выпотом (эффективность и безопасность применения препарата у данных групп пациентов не изучены); одновременное применение препарата с антрациклинами в составе адъювантной терапии у пациентов с ранними стадиями РМЖ.
С осторожностью:Ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, сопутствующие заболевания легких или метастазы в легкие, предшествующая терапия кардиотоксичными лекарственными средствами, в т.ч. антрациклинами/циклофосфамидом, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%, пожилой возраст.
Беременность и лактация:
Применение препарата во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.
Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Герцептин® и, как минимум, в течение 7 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.
В случае наступления беременности необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная продолжит получать терапию препаратом Герцептин®, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей разных специальностей. Неизвестно, влияет ли Герцептин® на репродуктивную способность у женщин. Результаты экспериментов на животных при применении препарата Герцептин® внутривенно не выявили признаков нарушения фертильности или негативного влияния на плод.
Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и, как минимум, в течение 7 месяцев после окончания терапии препаратом Герцептин®.

Способ применения и дозы:
Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения препаратом Герцептин® является обязательным.
Лечение препаратом Герцептин® должно проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксической химиотерапии.
Препарат должен вводиться медицинским персоналом, соблюдая асептические условия. Перед введением препарата важно проверить его маркировку и убедиться, что лекарственная форма препарата соответствует назначению - для подкожного введения.
Герцептин® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" не предназначен для внутривенного введения и должен применяться только подкожно!

В настоящее время информация о переходе с одной лекарственной формы на другую ограничена.

Препарат Герцептин® в лекарственной форме "для подкожного введения" является гото­вым к использованию раствором, который нельзя растворять в других лекарственных пре­паратах или смешивать.

Перед введением раствор следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механиче­ских примесей и изменения окраски.

Правила хранения раствора для подкожного введения после забора в шприц Так как раствор препарата Герцептин® для подкожного введения не содержит антимик­робного консерванта, с микробиологической точки зрения препарат должен быть исполь­зован сразу после вскрытия флакона и забора в шприц.

После забора в шприц лекарственный препарат сохраняет физическую и химическую ста­бильность в течение 48 часов при температуре 2-8°С и в течение 6 часов при комнатной температуре (максимально 30°С) при рассеянном дневном освещении, при условии, что набор препарата в шприц проводится в контролируемых, валидированных асептических условиях. Если препарат во флаконе уже хранился какое-то время при комнатной темпе­ратуре, то хранить препарат, набранный в шприц, при комнатной температуре нельзя. После набора раствора в шприц рекомендуется заменить иглу-переходник на закрываю­щий колпачок шприца во избежание высыхания раствора в игле и снижения качества ле­карственного препарата. Игла для подкожного введения должна быть присоединена к шприцу непосредственно перед введением с корректировкой объема раствора до 5 мл. Флакон с препаратом используется только однократно.Стандартный режим дозирования

Подкожно (п/к), в фиксированной дозе 600 мг/5 мл (независимо от массы тела пациента), в течение 2-5 минут, каждые 3 недели. Нагрузочная доза не требуется.

Инъекции следует производить попеременно в левое и правое бедро. Место новой инъек­ции должно отстоять от предыдущего минимум на 2.5 см и не затрагивать участки по­краснения, синяков, болезненности и уплотнений. Для подкожного введения других пре­паратов следует использовать другие места введения.

Продолжительность терапии

Лечение препаратом Герцептин® у пациентов с метастатическим РМЖ проводится до про- грессирования заболевания. Пациенты с ранними стадиями РМЖ должны получать тера­пию препаратом Герцептин® в течение 1 года или до рецидива заболевания (в зависимо­сти от того, что произойдет быстрее). Лечение препаратом Герцептин® пациентов с ран­ними стадиями РМЖ свыше одного года не рекомендуется.

Коррекция дозы

В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс те­рапии препаратом Герцептин® может быть продолжен после снижения дозы химиотера­пии или временной ее отмены (согласно соответствующим рекомендациям в инструкциях по применению паклитаксела, доцетаксела или ингибитора ароматазы), при условии тща­тельного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией.

При снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на >10 единиц от исходной И ниже значения 50% лечение должно быть приостановлено. Повторная оценка ФВЛЖ должна быть проведена приблизительно через 3 недели. При отсутствии улучшения пока­зателя ФВЛЖ, или его дальнейшем снижении, или появления симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лече­ния препаратом Герцептин®, если только польза для конкретного пациента не превосхо­дит риски. Все эти пациенты должны быть направлены к кардиологу для проведения об­следования и находиться под наблюдением. Пропуск в плановом введении

При пропуске фиксированной дозы препарата Герцептин® для подкожного введения сле­дует как можно быстрее ввести следующую (т.е. пропущенную) дозу 600 мг. Интервал между следующими подряд инъекциями препарата Герцептин® для подкожного введения не должен быть менее 3 недель.

Особые указания по дозированию

Пациенты пожилого возраста

Снижение дозы препарата Герцептин® у больных пожилого возраста не требуется.

Побочные эффекты:
В настоящее время наиболее серьезными и/или частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при использовании препарата Герцептин®, являются: дисфункция сердца, реакции, связанные с введением, гематотоксичность (в частности, нейтропения), инфекции и нарушения со стороны легких.
Профиль безопасности препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения при ранних стадиях РМЖ сопоставим с известным профилем безопасности для внутривенной лекарственной формы.
Некоторые нежелательные явления/реакции чаще развивались при использовании лекарственной формы для подкожного введения:

- Серьезные нежелательные явления (большинство из которых было связано с гос­питализацией или продлением госпитализации): 14.1% при внутривенной форме введения в сравнении с 21.5% при подкожной форме введения. Различия по частоте серьезных нежелательных явлений между лекарственными формами наблюдались в основном за счет инфекций с/без нейтропении (4.4% против 8.1%) и кардиологи­ческих нарушений (0.7% против 1.7%).

- Инфекции послеоперационной раны (тяжелые и/или серьезные): 1.7% при внутри­венной форме в сравнении с 3.0% при подкожной форме введения.

- Реакции, связанные с введением: 37.2% при внутривенной форме в сравнении с 47.8% при подкожной форме введения.

- Артериальная гипертензия: 4.7% для внутривенной формы в сравнении с 9.8 % для подкожной формы введения.

Для описания частоты нежелательных реакций в данном разделе используется следующая классификация: очень часто (>1/10), часто (>1/100, но <1/10), нечасто (>1/1000, но <1/100), редко (>1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не может быть вычис­лена на основе имеющихся данных). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в соответствии со снижением серьезности. Частота указана в соответствии с максимально встречавшейся в базовых клинических исследованиях.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит; часто - пнев­мония+, нейтропенический сепсис, цистит, Herpes zoster, инфекции, грипп, синусит, ин­фекции кожи, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожа, воспаление подкожно-жировой клетчатки; нечасто - сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): неизвестно - прогрессирование злокачественного новообразования, прогресси- рование новообразования.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; неизвестно - гипопро- тромбинемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствителыюсти; не­известно - анафилактические реакции+, анафилактический шок+.

Нарушения со стороны обмена веществ: очень часто - снижение массы тела, анорексия; неизвестно - гиперкалиемия.

Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - тревога, депрессия, нарушение мышления.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - тремор1, головокружение, голов­ные боли, парестезии, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий); часто - перифериче­ская нейропатия, мышечный гипертонус, сонливость, атаксия; редко - парез; неизвестно - отек мозга.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит, повышенное слезо­отделение; часто - сухость глаз; неизвестно - отек диска зрительного нерва, кровоизлия­ние в сетчатку.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - глухота.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - снижение и повы­шение артериального давления (АД)1, нарушение сердечного ритма1, сердцебиение1, тре­петание (предсердий или желудочков)1, снижение фракции выброса левого желудочка*,

"приливы"; часто - сердечная недостаточность (хроническая)+, суправентрикулярная

тахиаритмия+1, кардиомиопатия, артериальная гипотензия+1, вазодилатация; нечасто

кардиальный выпот; неизвестно - кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм "га­лопа".

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

очень часто - хрипы+1, одышка+, кашель, носовое кровотечение, ринорея; часто - бронхи­альная астма, нарушение функции легких, фарингит; нечасто - плевральный выпот+; ред­ко - пневмонит; неизвестно - легочный фиброз+, дыхательная недостаточность+, инфиль­трация легких+, острый отек легких+, острый респираторный дистресс-синдром+, бронхоспазм+, гипоксия+, снижение насыщения гемоглобина кислородом+, отек гортани, ортопноэ, отек легкого, интерстициальная болезнь легких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тош­нота, отек губ1, боли в животе, диспепсия, запор, стоматит; часто - панкреатит, геморрой, сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатит, болезненность в области печени, гепатоцеллюлярное повреждение; редко - желтуха; неизвестно - пече­ночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - эритема, сыпь, отек ли­ца1, алопеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-подошвенный синдром; часто - акне, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулезная сыпь, зуд, онихоклазия, дерматит; нечасто - крапивница; неизвестно - ангионевротический отек.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия, мышечная скованность1, миалгия; часто - артрит, боли в спине, оссалгия, спазмы мышц, боль в области шеи, боли в конечностях.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - заболевание почек; неиз­вестно - мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточ­ность.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: неизвест­но - олигогидрамнион, фатальная гипоплазия легких и гипоплазия и/или нарушение функции почек у плода.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - воспаление молоч­ной железы/мастит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - астения, боли в груди, озноб, слабость, гриппоподобный синдром, реакции, связанные с введением препарата, боли, лихорадка, мукозит, периферические отеки; часто - недомогание, отеки.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - ушиб.

+ - нежелательные реакции, которые в сообщениях ассоциировались с летальным исхо­дом.

1 - нежелательные реакции, которые в основном сообщались в ассоциации с реакциями на введение. Точное процентное количество не установлено.

* - нежелательные реакции наблюдались при комбинированной терапии после антрацик- линов и в комбинации с таксанами.

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям.

Дисфункция сердца

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) II-IV функционального класса по NYHA (классификация Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов) является частой нежелательной реакцией при применении препарата Герцептин® и ассоциировалась с фатальным исхо­дом. У пациентов, получавших препарат Герцептин®, наблюдались следующие признаки и симптомы нарушения функции сердца: одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, ритм "галопа" или снижение фракции выброса левого желудочка. В 3 базовых клинических исследованиях применения трастузумаба в/в в комбинации с адъювантной химиотерапией частота сердечной дисфункции 3/4 степени (а именно симп­томатическая хроническая сердечная недостаточность) не отличалась от таковой у паци­ентов, получавших только химиотерапию (т.е. без препарата Герцептин®), и у пациентов, получавших таксаны и Герцептин® последовательно (0.3-0.4%). Частота была наибольшей у пациентов, получавших Герцептин® совместно с таксанами (2.0%). Опыт использования препарата Герцептин® в комбинации с низкодозовыми режимами антрациклинов в неоадъювантной терапии ограничен.

При применении препарата Герцептин® в течение одного года после завершения адъювантной химиотерапии, сердечная недостаточность III-IV функционального класса по NYHA наблюдалась у 0.6% пациентов при медиане наблюдения 12 месяцев и у 0.89% па­циентов при медиане наблюдения 8 лет. Частота легкой симптоматической и бессимптом­ной дисфункции левого желудочка составила 6.35%. Тяжелая ХСН была обратима в 70% случаев (обратимость определялась как минимум два последовательных повышения пока­зателя ФВЛЖ >50% после явления). Легкая симптоматическая и бессимптомная дисфунк­ция левого желудочка была обратима в 83.1% случаев. Приблизительно 10% явлений, свя­занных с дисфункцией сердца, возникли после завершения терапии препаратом Герцептин®.

В базовых клинических исследованиях при метастатическом РМЖ частота сердечной дисфункции при внутривенном введении препарата Герцептин® в сочетании с паклитакселом варьировала от 9% до 12% по сравнению с 1%-4% для монотерпии пакли гакселом. Для монотерапии препаратом Герцептин® частота составила 6%-9%. Наибольшая частота сердечной дисфункции наблюдалась у пациентов, получающих Герцептин® одновременно с антрациклинами/циклофосфамидом (27%), что значительно выше, чем для терапии антрациклинами /циклофосфамидом (7%-10%).

В исследовании с проспективным мониторингом функции сердца, частота симптоматиче­ской ХСН составила 2.2% у пациентов, получавших препараты Герцептин® и доцетаксел по сравнению с 0% у пациентов, получавших монотерапию доцетакселом. У большинства пациентов (79%) с сердечной дисфункцией наблюдалось улучшение состояния после по­лучения стандартной терапии ХСН.

Реакции, связанные с введением, и реакции гиперчувствительности

Реакции, связанные с введением/реакции гиперчувствительности, такие как озноб и/или лихорадка, одышка, артериальная гипотензия, хрипы в легких, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, респираторный дистресс-синдром, сыпь, тошнота, рвота и головная боль наблюдались при применении препарата Герцептин®.

Частота реакций на введение всех степеней тяжести варьирует и зависит от показания,

методологии сбора информации, а также от того вводился ли Герцептин® совместно с хи­миотерапией или применялся в монотерапии.

При сравнении препарата Герцептин® в лекарственной форме для внутривенного введения с лекарственной формой для подкожного введения частота реакций, связанных с введени­ем, всех степеней тяжести составила 37.2% и 47.8%, соответственно. Среди тяжелых ре­акций наблюдались только явления 3 степени тяжести у 2.0% и 1.7% пациентов, соответ­ственно. Реакции 4 и 5 степени тяжести не зарегистрированы. Все тяжелые реакции при

применении препарата Герцептин® подкожно развивались на фоне совместного примене­ния химиотерапии. Наиболее частой тяжелой реакцией была лекарственная гиперчувстви­тельность. Системные реакции включали гиперчувствительность, артериальную гипотензию, тахикардию, кашель и одышку. Местные реакции включали покраснение, зуд, отек и сыпь в месте введения.

Гематологическая токсичность

Очень часто возникала фебрильная нейтропения. Нежелательные реакции, возникающие часто, включают в себя анемию, лейкопению, тромбоцитопению и нейтропению. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколь­ко выше при применении трастузумаба в комбинации с доцетакселом после терапии пре­паратами антрациклинового ряда.

Нарушения со стороны легких

С применением препарата Герцептин® ассоциируются тяжелые нежелательные явления со стороны легких (в том числе с фатальным исходом). Данные реакции включают в себя (но не ограничиваются): инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и дыхательную недоста­точность.

Инфекции

Частота тяжелых инфекций (>3 степени тяжести в соответствии с общими критериями

токсичности Национального института рака в США (NCI СТСАЕ) версия 3.0) составляет 5.0% для препарата Герцептин® в лекарственной форме для внутривенного введения по сравнению с 7.1% для препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного вве­дения.

Частота серьезных инфекций (большинство из которых было связано с госпитализацией или продлением госпитализации) составляет 4.4% при внутривенном применении препа­рата Герцептин® и 8.1% при подкожном. Разница между лекарственными формами наблюдалась в основном в рамках фазы адъювантной терапии (монотерапии) и в основ­ном за счет инфекций послеоперационных ран, хотя имелись различия и по частоте дру­гих инфекций, таких как инфекции дыхательных путей, острый пиелонефрит и сепсис. Все явления разрешились в среднем в течение 13 дней при применении препарата Герцеп­тин® в лекарственной форме для внутривенного введения и в течение 17 дней при приме­нении препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения.

Повышение артериального давления

Частота повышения артериального давления на фоне применения препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения в два раза выше по сравнению с применением в лекарственной форме для внутривенного введения (4.7% по сравнению с 9.8%). При этом доля пациентов с тяжелыми явлениями (NCI СТСАЕ >3 степени) больше среди пациентов, получавших препарат Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения (2.0%) по сравнению с <1% в группе пациентов, получавших препарат в лекар­ственной форме для внутривенного введения. Все пациенты, сообщившие о тяжелой арте­риальной гипертензии, кроме одного, имели артериальную гипертензию в анамнезе до включения в исследование. Развитие тяжелых нежелательных явлений повышения арте­риального давления возможно как в день инъекции, так и в последующие дни.­

 

Передозировка:
Введение препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения в разовых дозах до 960 мг не сопровождалось нежелательными явлениями.

Взаимодействие:
Специальные исследования лекарственных взаимодействий препарата Герцептин® не проводились.
В клинических исследованиях клинически значимых взаимодействий с одновременно применяемыми препаратами не отмечалось.
При применении трастузумаба в комбинации с доцетакселом, карбоплатином или анастрозолом, фармакокинетические параметры данных препаратов, включая трастузумаб, не изменялись.
Концентрация паклитаксела и доксорубицина (и их основных метаболитов 6-альфа-гидроксипаклитаксел и доксорубицинол) в присутствии трастузумаба не изменялась. Тем не менее, трастузумаб может повысить общую экспозицию одного из метаболитов доксорубицина (7-дезокси-13-дигидродоксорубицинон). Биологическая активность этого метаболита и клиническое значение повышения его экспозиции неизвестны. Результаты изучения фармакокинетики капецитабина и цисплатина при использовании в комбинации с трастузумабом или без него предполагают, что экспозиция биологически активных метаболитов капецитабина (например, фторурацил) не изменялась при одновременном применении цисплатина или цисплатина и трастузумаба. Однако были зарегистрированы более высокие концентрации капецитабина и более длительный период его полувыведения при комбинации с трастузумабом. Данные также указывают, что фармакокинетика цисплатина не изменялась при одновременном применении капецитабина или капецитабина в комбинации с трастузумабом.
Препарат Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения является готовым к использованию раствором, который нельзя растворять в других лекарственных препаратах или смешивать.
Признаков несовместимости между раствором препарата Герцептин® для подкожного введения и шприцами из полипропилена не наблюдалось.

Особые указания:

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препа­рата. Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат тре­бует согласования с лечащим врачом.

HER2 тестирование должно быть проведено в специализированной лаборатории, которая

может обеспечить контроль качества процедуры тестирования.

Герцептин® должен использоваться у пациентов с метастатическим РМЖ или ранними стадиями РМЖ только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2, определенной методом иммуно-гистохимической реакции (ИГХ), или амплификации гена HER.2, опре­деленной методом гибридизации in situ (FISH или CISH). Следует использовать точные и валидированные методы определения.

В настоящее время отсутствуют данные из клинических исследований о пациентах, полу­чавших Герцептин® повторно после применения в адъювантной терапии.

Дисфункция сердца

Пациенты, получающие Герцептин® в качестве монотерапии или в комбинации с

паклитакселом или доцетакселом, особенно после химиотерапии, включающей антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), имеют повышенный риск развития хронической сердеч­ной недостаточности (ХСН) (II-IV функциональный класс по NYHA) или бессимптомных нарушений функции сердца. Тяжесть этих явлений может варьировать от средней до тя­желой степени. Эти явления могут привести к смертельному исходу. Кроме этого, необхо­димо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, например, у пациентов пожилого возраста, с артериальной гипертензией, доку­ментально подтвержденной ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недо­статочностью, фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <55%.

Больные, которым планируется назначение препарата Герцептин®, особенно те из них, ко­торые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вна­чале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, электрокардиографию, эхокардиографию (ЭКГ) и/или радиоизотопную вентрикулографию (MUGA) или магнитно-резонансную томографию (МРТ).

Мониторирование может позволить выявить пациентов с возникшими нарушениями функции сердца. Исходно проведенное кардиологическое обследование должно повто­ряться каждые 3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после ее окончания в тече­ние 24 месяцев с момента введения последней дозы препарата.

До начала лечения препаратом Герцептин® необходимо тщательно сопоставить возмож­ную пользу и риск от его примене